不同時間注射艾賽那肽對2型糖尿病患者胃腸道反應的影響

李 彥，張先祥，羅 涌，王邦瓊，王 怡

(重慶三峽中心醫(yī)院內分泌科，重慶 404000)

近幾年來，胰升血糖素樣肽1(GLP－1)作為糖尿病治療的新途徑備受關注。GLP－1類似物、GLP－1降解酶抑制劑等類藥物逐漸應用于臨床，與既往的降糖藥物作用機制存在較大不同，它在減輕體重、改善胰島功能、減少低血糖事件等方面有一定優(yōu)勢。歐美國家的臨床研究表明，對于二甲雙胍和(或)磺脲類藥物治療不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽5 μg或10 μg每天2次皮下注射，可顯著改善其血糖控制，并可持續(xù)降低體重[1－2]。在亞洲人群(包括中國人)中完成的國際多中心研究也顯示了相同的療效[3]。艾塞那肽(exenatide)是第一個獲得臨床用藥許可的GLP－l類似物，但最常見的不良反應是胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉等，呈劑量依賴性[3]。在既往的臨床治療中，多采用減少每日藥物劑量或延遲加量的方法來改善胃腸道反應，但血糖控制的療效隨之受到一定影響。根據(jù)艾賽那肽建議使用時間(餐前1 h內)，筆者對磺脲類藥物治療血糖控制不佳、已出現(xiàn)胃腸道反應的2型糖尿病患者分別在餐前即刻及餐前1 h皮下注射艾塞多肽，觀察不同時間注射艾賽那肽對患者胃腸道反應的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年8月至2013年1月醫(yī)院內分泌科確診為2型糖尿病、單用磺脲類藥物治療糖化血紅蛋白(HbA1C)不達標、且使用艾賽那肽治療后出現(xiàn)胃腸道反應的患者30例。納入標準:18～65歲;2型糖尿病，診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病診斷標準;單用一種磺脲類藥物2個月以上血糖不達標，HbA1C 7% ～10%;肝、腎功能正常;體重指數(shù)(BMI)24～27 kg/m2。排除標準:1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒，糖尿病高滲狀態(tài);嚴重胃腸疾病、肝腎功能異常;有胰腺炎病史;膽結石;妊娠或半年內擬妊娠;合并惡性腫瘤。將患者隨機分為2組，對照組14例，其中男 6例，女 8例，平均年齡(50.3±8.25)歲;試驗組 16例，其中男7例，女9例，平均年齡(51.20±7.43)歲。將治療及風險如實告知患者，患者均簽署知情同意書，治療方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 干預措施

所有患者均給予個體化的飲食、運動指導，第1個月予艾塞那肽每次5 μg，每日2次，治療1個月后改為每次10 μg。對照組于早晚餐前即刻行皮下注射，治療組于早晚餐前60 min行皮下注射，出現(xiàn)惡心及嘔吐的患者適當加用胃復安(每次10 mg，每日1～3次)對癥處理，必要時適當補液以維持水電解質酸堿平衡。兩組治療均維持2個月。

1.3 評價指標

相關指標檢測及計算:測量治療前后體重、體脂，計算BMI、腰臀比(WHR);檢測治療前后血糖、HbA1C、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血肌酐(CREA)、丙氨酸氨基轉移酶(AST)、空腹血糖(FBG)及糖負荷后2小時血糖(2hPBG)等生化指標的變化。其中血漿葡萄糖測定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1C測定采用高效液相色譜法(美國Bio－Rad藥盒)，血脂測定采用酶法(浙江東甌生物工程有限公司藥盒)，體脂百分比(Body fat)用TBF－410體脂分析儀測定。

胃腸道反應評價標準:食欲分度，進食正常(－)，進少量固體食物(+)，進流食(++)，無法進食(+++);惡心分度，無惡心(－)，輕微惡心、不影響進食(+)，明顯惡心、影響進食(++)，重度惡心，不能進食而臥床(+++);嘔吐情況，完全緩解(CR)為每日0次，部分緩解(PR)為每日1～2次，輕度緩解為每日3～5次，無效(F)為每日多于5次。完全控制(CR)率分別為進食正常、無惡心、無嘔吐的例數(shù)占總例數(shù)的百分比[4]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布計量資料以表示，且統(tǒng)計分析前均經(jīng)過自然對數(shù)轉換。各組治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素ANOVA分析，胃腸道反應情況采用等級資料比較的秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表1和表2。與治療前比較，兩組治療后FBG，2hPBG，HbA1C，TC，TG，LDL－C 均明顯降低(P＜0.05);而 HDL－C，CREA，AST等指標均無明顯變化(P＞0.05);組間比較，F(xiàn)BG，2hPBG，HbA1C水平降低無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。兩組胃腸道反應均在4周左右逐漸緩解，在第5周加量后部分患者再次出現(xiàn)食欲下降及惡心癥狀，但在第6周均已消失;首先消失的癥狀是嘔吐，食欲改善最慢;試驗組各項指標改善時間更早。兩組患者均于第1周出現(xiàn)3次低血糖事件，試驗組和對照組血糖范圍分別為 2.5 ～3.8 mmol/L 和 2.6 ～3.7 mmol/L，按每人每天計算，低血糖發(fā)生率分別為0.33%和0.38%，組間比較無統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。兩組均無嚴重低血糖事件發(fā)生。

3 討論

GLP－1是由腸道內分泌L細胞合成和釋放，L細胞散在分布于小腸和大腸，在遠端回腸和結腸的密集度最高。促胰島素分泌因子(GIP)則是由主要分布在十二指腸的K細胞分泌。循環(huán)中的GLP－1和GIP呈現(xiàn)出伴隨食物攝食時間的不同而分泌的特征，這可能與K細胞和L細胞在腸道分布的不同位置有關。GLP－1的分泌取決于食物的組成且呈雙相性特征，早期相發(fā)生在食物攝取后很快的時間內，可持續(xù)15～30 min，晚期相持續(xù)1～2 h或更長。GIP的分泌只有單相性，即在攝食后短時間內就分泌，可能在隨后的數(shù)小時內持續(xù)升高。在人體內，攝食1份液體狀的葡萄糖負荷后5 min內就可以在十二指腸內檢測到葡萄糖，這個發(fā)現(xiàn)與血循環(huán)中GIP和GLP－1的第一次快速性升高的時間相一致[5]。

表1 兩組治療前后觀察指標比較(±s)

表1 兩組治療前后觀察指標比較(±s)

注:與本組治療前比較，＊P ＜0.05。

指標 試驗組(n=16) 對照組(n=14)BMI(kg/m2)WHR Body fat(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)AST(U/L)CREA(μmol/L)HbA1C(%)FBG(mmol/L)2hPBG(mmol/L)治療前26.84 ± 1.42 0.88 ± 0.08 33.54 ± 6.44 3.65 ± 3.14 6.11 ± 1.25 1.56 ± 0.54 3.64 ± 1.01 26.21 ± 11.02 67.43 ± 12.12 8.36 ± 1.24 11.26 ± 2.01 14.21 ± 3.24治療后22.94 ± 1.25＊0.81 ± 0.03＊27.56 ± 4.23＊2.98 ± 1.17＊5.10 ± 0.98＊1.45 ± 0.21＊3.35 ± 1.04 28.42 ± 11.34 66.25 ± 11.58 6.56 ± 1.04＊5.54 ± 1.02＊8.10 ± 2.32＊治療前26.97 ± 1.51 0.89 ± 0.07 36.87 ± 4.36 3.77 ± 4.25 6.34 ± 2.01 1.64 ± 0.45 3.54 ± 1.12 25.98 ± 10.98 65.98 ± 13.24 8.40±1.31 11.04 ± 2.30 15.72 ± 3.57治療后23.11 ± 0.87＊0.82 ± 0.05＊28.10 ± 3.87＊2.87 ± 1.17＊5.09 ± 1.04＊1.35 ± 0.11＊3.64 ± 1.12 26.45 ± 12.35 65.31 ± 10.98 6.45 ± 1.12＊5.42 ± 1.11＊8.21 ± 2.35＊

艾塞那肽是GLP－1天然類似物Exendin－4的生物合成制劑，目前眾多臨床研究結果均支持其可以血糖依賴性降糖;包括20多個國家的72項臨床試驗研究中的大多臨床結果顯示其有助于改善患者長期空腹和餐后血糖、糖化血紅蛋白水平，此外還有繼發(fā)性的體重減輕;2007年美國內分泌大會報道，其可作為甘精胰島素的替代藥物，用于治療已接受單一口服降糖藥物治療的2型糖尿病[6]。

國外較多研究表明，艾塞那肽能通過減緩胃腸道蠕動，使食物吸收減慢、餐后血糖降低;且可增加飽足感，使食欲下降、體重減輕[1]。已完成的臨床研究表明，患者對艾塞那肽一般耐受良好，最常見的不良反應為輕度到中度的胃腸道反應，主要是惡心和食欲減退。如在30周的安慰劑對照研究中，在5 μg組和10 μg組

惡心的發(fā)生率分別為39%和48%，主要發(fā)生于治療早期(4～8周)，且隨著療程的延長而逐漸下降，僅少數(shù)患者因此而退出研究(5 μg 和 10 μg 組分別為 2% 和 4%)[7－8]。亞洲人群中惡心發(fā)生率明顯低于白種人，10 μg組僅為25%[3]。本研究中胃腸道癥狀的緩解時間與之吻合，但無患者出現(xiàn)明顯腹瀉。

胃腸道反應的發(fā)生原因除了與GLP－1受體在胃腸道廣泛分布、GLP－1受體激動劑延緩了胃排空及腸蠕動外，還可能與GLP－1受體激動劑使人產(chǎn)生飽腹感有關[2]。胃腸道反應是艾塞那肽的主要不良反應之一，既往研究證實其存在劑量依賴性[9]。為了緩解這一反應，艾塞那肽藥品說明書中采用了首月5 μg/次、次月10 μg/次的特殊用法。筆者在實踐中以往常采用延遲加量或減少給藥次數(shù)的方法，但胃腸道反應仍較突出，且艾塞那肽降糖作用與劑量相關，延遲加量對降糖作用也有影響。本研究中，按照艾塞那肽藥品說明書建議的給藥時間范圍，選擇與進餐間隔不同的時間給藥，發(fā)現(xiàn)進餐間隔1 h給藥較餐前即刻給藥的胃腸道反應緩解較快、癥狀較輕(P＜0.05)，而降糖效果及低血糖事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，其原因可能與艾塞那肽皮下注射后的起效時間有關。艾塞那肽采用皮下注射給藥，血漿半衰期達4 h，一次皮下注射后可在體內持續(xù)作用12 h，與生理性的GLP作用時間存在一定差異。2型糖尿病患者體內GLP分泌是減少的，但艾塞那肽提高的血液中GLP－1水平高于生理性GLP，引起了胃腸道不良反應。因此，遵照藥品說明書要求的范圍，用藥時間為餐前1h，可能是更適合中國2型糖尿病患者的選擇。鑒于本研究樣本數(shù)相對較少，對人群的選擇局限于本地就診患者，雖然嚴格按照《中國糖尿病防治指南》的要求進行了較全面的飲食指導，采用全天總熱量攝入中碳水化合物占50% ～60%、脂肪占20%左右、蛋白質占30%的飲食結構，但此飲食習慣局限于本地特征，是否能推論出代表中國人群的特征，尚需要更多的臨床觀察及研究證實。

表2 兩組各時點胃腸道反應比較(試驗組/對照組)

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