百令膠囊聯(lián)合常規(guī)治療早期糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

唐 榕，陳路佳，黃 玲，向 帆，胡正波

(中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，為終末期腎病最常見(jiàn)的病因，同時(shí)也是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早期糖尿病腎病的標(biāo)志是出現(xiàn)微量清蛋白尿(20～200 μg/min或 30～300 mg/24 h)。盡管已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)嚴(yán)格控制血糖、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶柳制劑或血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物能改善糖尿病腎病的蛋白尿，保護(hù)腎功能，但長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果表明腎臟病變的進(jìn)展仍在繼續(xù)。鑒于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的多因素參與，新的觀點(diǎn)主張多種藥物聯(lián)合使用，從不同途徑阻斷疾病進(jìn)展。百令膠囊即發(fā)酵冬蟲(chóng)夏草菌粉，是唯一的冬蟲(chóng)夏草無(wú)性型制劑[1]。對(duì)于百令膠囊在腎臟病治療中的應(yīng)用，我國(guó)已有很多研究資料，應(yīng)引起充分重視，但目前尚未見(jiàn)對(duì)其療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析的報(bào)道。為此，擬采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)百令膠囊治療糖尿病腎病的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型:所有比較百令膠囊同安慰劑、或聯(lián)用百令膠囊同聯(lián)用安慰劑治療早期糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否盲法，無(wú)論是否發(fā)表，語(yǔ)言限制為中文和英文。研究人群:早期的糖尿病腎病患者，符合世界衛(wèi)生組織(1999)糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并照Mogensen等的分期方法判定為Ⅲ期，不受年齡、種族、性別的影響。干預(yù)措施:對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，每粒裝0.2 g或0.5 g)1～2 g口服，每日3次治療。常規(guī)治療包括低鹽、低蛋白糖尿病飲食，使用口服降糖藥或胰島素控制血糖，血壓較高者同時(shí)給予降壓、改善血流動(dòng)力學(xué)等治療。結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)有①尿白蛋白排泄率(UAER)、② 24 h 尿蛋白(24 h UMA)、③血肌酐(SCr)、④尿素氮(BUN)、⑤有效率(efficient)，次要結(jié)局指標(biāo)有⑥空腹血糖(FBG)、⑦不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、ISI數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2012年6月。中文檢索詞為“百令膠囊”或“蟲(chóng)草膠囊”并“早期糖尿病腎病”并“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞 為“BaiLingCapsule”and“Earlyedisbeticnephropathy”and“randomized controlled trail”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻(xiàn)，并通過(guò)各種途徑收集到文獻(xiàn)全文。詳察每篇出自同一試驗(yàn)但由不同出版機(jī)構(gòu)發(fā)表的試驗(yàn)報(bào)道，剔除重復(fù)的報(bào)道。兩名互相獨(dú)立的研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)初篩所得試驗(yàn)的標(biāo)題、摘要和全文進(jìn)行獨(dú)立的閱讀、評(píng)估和篩選，并把不符合條件的研究剔除，且在“排除研究原因”欄陳述理由，而后交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三方意見(jiàn)解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

對(duì)包括受試者特征、研究方法、干預(yù)措施和結(jié)果在內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，由兩個(gè)相互獨(dú)立的評(píng)價(jià)者把數(shù)據(jù)錄入到數(shù)據(jù)提取表中，并通過(guò)討論或詢問(wèn)第三方的方式對(duì)所有的分歧進(jìn)行慎重考慮。根據(jù)Cochrane圖書(shū)館手冊(cè)5.0推薦方法，對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生、隱藏分配、盲法、數(shù)據(jù)丟失、選擇性報(bào)道及其他可能偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。每項(xiàng)指標(biāo)按發(fā)生偏倚由低到高的可能性，分為 YES，NO，UNCLEAR。YES為文獻(xiàn)報(bào)道實(shí)施方法正確，發(fā)生偏移的可能性較小;NO為危險(xiǎn)報(bào)道未實(shí)施或者實(shí)施方法不正確，發(fā)生偏移的可能性較大;UNCLEAR為根據(jù)文獻(xiàn)信息未能判斷相關(guān)實(shí)施情況，發(fā)生偏移的可能性未知。各個(gè)療效判定指標(biāo)的分析采用意向性分析。若文獻(xiàn)失訪人數(shù)超過(guò)10%，要進(jìn)一步分析失訪原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度/危險(xiǎn)比(RR)或比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示。對(duì)于計(jì)量資料，當(dāng)各臨床試驗(yàn)采用相同的測(cè)量工具進(jìn)行測(cè)量時(shí)，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差及其95%CI，否則計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及其95%CI。各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)，對(duì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10，Ⅰ2＜50%)的研究采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究情況

按照檢索策略共檢索到原始文獻(xiàn)273篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)189篇，閱讀題目、摘要或全文后，排除綜述、基礎(chǔ)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、治療疾病為非目標(biāo)疾病、試驗(yàn)組用非百令膠囊、未設(shè)常規(guī)治療、重復(fù)報(bào)道、明顯偽造抄襲已發(fā)表臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等不符合要求的文獻(xiàn)55篇，最終納入29篇文獻(xiàn)[2－30]，均為中文。試驗(yàn)樣本量為30例到158例不等，共1 601例患者納入本系統(tǒng)。無(wú)一篇文獻(xiàn)對(duì)樣本量進(jìn)行預(yù)先計(jì)算。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的29個(gè)研究均為平行設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照研究，且所有文獻(xiàn)均描述其分組后兩組基線具有相似性。療效判斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)林蘭所制訂的標(biāo)準(zhǔn)，顯效為癥狀消失，尿蛋白排泄率降至正?；?4 h尿蛋白定量下降1/2以上;有效為癥狀好轉(zhuǎn)，尿蛋白排泄率及尿蛋白下降不足顯效標(biāo)準(zhǔn);無(wú)效為未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究的基本特征

納入的29個(gè)研究基本信息見(jiàn)表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，29篇均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);有3篇文獻(xiàn)[5，18，30]采用了隨機(jī)數(shù)字表及隨機(jī)余數(shù)分組法進(jìn)行了隱藏分組，其余“未描述”;有1篇文獻(xiàn)[9]采用了盲法(單盲)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，其余“未描述”;有 2 篇文獻(xiàn)[10，15]選擇性報(bào)告結(jié)果為“是”，其余為“不清楚”;所有文獻(xiàn)不完整資料偏移均為“完整”，其他偏移源泉為“不清楚”。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

UAER:有 13 個(gè)試驗(yàn)[3－4，6，10，13－14，18－20，22，27－29]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組UAER低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD= －27.41，95%CI(－32.82，－21.99)，P＜0.00001，見(jiàn)圖1。

圖1 UAER的Meta分析

圖2 24hUMA的Meta分析

圖3 SCr的Meta分析

24 h UMA:有 19 個(gè)試驗(yàn)[2－3，5，8－9，11，13－18，21，23－26，29－30]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組24 h UMA低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=－48.95，95%CI(－67.66，－30.25)，P＜0.000 01，見(jiàn)圖 2。

SCr:有 22 個(gè)試驗(yàn)[4，6－10，13，15－18，20－30]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組血SCr低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD= －6.34，95%CI(－10.94，－1.75)，P＜0.000 01，見(jiàn)圖 3。

BUN:有 13 個(gè)試驗(yàn)[2，4，6，8－9，14－15，17，21，25－26，29－30]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組BUN低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD= －0.49，95%CI(－0.97，－0.01)，P=0.04，見(jiàn)圖 4。

FBG:有 13 個(gè)試驗(yàn)[2－4，7，12－14，17－18，23，26－27，30]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組FBG略低于對(duì)照組，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD= －0.02，95%CI(－0.28，0.23)，P=0.86，見(jiàn)圖5。

圖4 BUN的Meta分析

圖5 FBG的Meta分析

圖6 有效率的Meta分析

有效率:有 7 個(gè)試驗(yàn)[6，9，11－12，17，19，29]報(bào)道。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=4.98，95%CI(3.12，7.95)，P＜0.000 01，見(jiàn)圖 6。

不良反應(yīng):有 8 篇文獻(xiàn)[4－5，9，13－15，19，26]報(bào)道了兩組不良反應(yīng)的比較。有兩篇文獻(xiàn)[4，9]報(bào)道了“治療組有1例服藥后轉(zhuǎn)氨酶升高1倍，繼續(xù)用藥后恢復(fù)正?！?。有一篇文獻(xiàn)[14]報(bào)道了“對(duì)照組在治療期間有2例出現(xiàn)頭昏，有2例患者開(kāi)始頭痛，繼續(xù)用藥后消失，有1例發(fā)生皮膚搔癢，經(jīng)對(duì)癥處理后繼續(xù)用藥”。其余研究均報(bào)道“治療前后均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)”。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

由于納入的29個(gè)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，故采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無(wú)顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對(duì)血肌酐(SCr)研究進(jìn)行了漏斗圖分析。漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖7。

圖7 百令膠囊治療早期糖尿病腎病血肌酐的倒漏斗圖

3 討論

3.1 療效

Meta分析結(jié)果顯示，百令膠囊聯(lián)合常規(guī)方案治療早期糖尿病腎病，在有效率、UAER，24 h UMA，SCr，BUN 方面的改善均優(yōu)于常規(guī)治療組，對(duì)FBG的影響兩組的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。百令膠囊是采用生物工程方法分離的冬蟲(chóng)夏草菌種經(jīng)低溫發(fā)酵研制而成，主要成分是D－甘露醇、蟲(chóng)草酸載體生物堿、19種氨基酸、各種維生素以及微量元素等。冬蟲(chóng)夏草對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能的作用機(jī)制為:提高細(xì)胞免疫功能、降低炎癥、抗缺氧、擴(kuò)張血管、增加血液循環(huán)、降低血壓、抑制血小板聚集、增加腎上腺皮質(zhì)等作用，抑制腎小球的系膜細(xì)胞增生作用，抑制腎小球的代償性肥大，穩(wěn)定腎小管細(xì)胞溶酶體膜，延緩、減少溶酶體的破裂，保護(hù)腎小管，減少細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損害;蟲(chóng)草菌絲提取物能減輕腎小球內(nèi)壓力，降低腎小球跨壁毛細(xì)血管靜水壓，從而減輕腎小球高濾過(guò)，阻止其向腎小球硬化發(fā)展;此外，冬蟲(chóng)夏草具有雄性激素樣作用，有利于蛋白質(zhì)的合成，在其合成過(guò)程中消耗了血中的氮質(zhì)，使SCr及BUN水平下降[31]。

3.2 安全性

本研究結(jié)果提示，百令膠囊聯(lián)合常規(guī)治療組及常規(guī)治療組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，有2項(xiàng)研究提示百令膠囊可能引起一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，有1項(xiàng)研究提示常規(guī)治療可能引起頭昏、頭痛、皮膚瘙癢。不良反應(yīng)均較輕微，常在觀察或?qū)ΠY治療后得到有效緩解。百令膠囊聯(lián)合常規(guī)方案治療早期糖尿病腎病具有良好的安全性。

3.3 展望

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究較多，但各研究樣本量較少，大多數(shù)在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施等方面仍存在缺陷，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，可能影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。因此，需要進(jìn)行大規(guī)模、多中心、嚴(yán)格設(shè)計(jì)和實(shí)施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)百令膠囊對(duì)早期糖尿病腎病的有效性及安全性。近年來(lái)，許多研究均肯定了百令膠囊在早期糖尿病腎病中的治療作用，但其具體的作用機(jī)制以及百令膠囊對(duì)糖尿病與糖尿病腎病的特定影響(就分子生物學(xué)、基因水平、藥理學(xué)等而言)仍需進(jìn)一步研究。本研究納入的文獻(xiàn)中，僅有極少部分比較了百令膠囊對(duì)C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素2(IL－2)、CD4+及CD8+等免疫或炎癥因子的影響。這提示在以后的臨床研究過(guò)程中，若能在這方面提供更多種類、更高質(zhì)量的文獻(xiàn)，將會(huì)有助于更完善的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

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