美托洛爾聯合非洛地平對高血壓患者血壓變異和晨峰的影響

朱春麗，陳 彈

降壓治療要使血壓達標，以期降低心腦血管病的發(fā)病和死亡總危險，但在一些研究中所看到心腦血管事件差異難以用血壓差異解釋。血壓晨峰（MBPS）、血壓變異性（BPV）與心腦血管事件的發(fā)生高峰密切相關，血壓波動程度越大，患者的預后，包括腦卒中和總的心血管事件發(fā)生率越高。提示血壓變異和平穩(wěn)血壓控制的重要意義［1］。MBPS程度加劇與心、腦血管病的發(fā)生有密切關系，并且其作用獨立于24h平均血壓水平［2］。所以，控制BPV和減低MBPS程度將成為高血壓治療的重要目標。本研究對有晨峰現象血壓變異較大的高血壓病患者進行ABPM監(jiān)測，觀察美托洛爾緩釋片聯合非洛地平緩釋片對高血壓患者BPV和MBPS的控制，以指導臨床降壓藥物的選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2007年9月—2011年12月住院高血壓患者80例，年齡40歲～75歲（58.3歲±10.2）歲。所有患者均停藥，并接受單盲4周安慰劑治療的洗脫階段后納入試驗。納入標準：符合《中國高血壓防治指南（2010年修訂版）》高血壓診斷標準［3］。符合晨峰診斷標準［4］：MBPS（以收縮壓計算）即醒后2h內收縮壓的平均值，減去醒前2h平均收縮壓，如果差值≥30mmHg，即為具有晨峰現象。排除標準：根據臨床和實驗室檢查排除繼發(fā)性高血壓、白大衣高血壓、肝腎功能障礙、糖尿病、嚴重瓣膜心臟病、心肌病、半年內心梗及腦卒中患者、惡性腫瘤者；哮喘及慢性阻塞性肺?。虎蚨燃耙陨戏渴覀鲗ё铚?，心率＜65次／min，竇性停搏、病態(tài)竇房結綜合征，嚴重的周圍血管疾病，嚴重心力衰竭達4級伴有明顯液體潴留者；妊娠或哺乳期婦女；患者有睡眠障礙或失眠史，或因各種原因需要熬夜者；24 hAMBP白天或晚上記錄的有效記錄數據少于80%者。減量或停用標準：凡用藥后靜息時心率＜55次／min，有癥狀的低血壓，心電圖示Ⅱ度房室傳導阻滯者，給予適當減量或停用。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 80例患者每天晨起（06：00～07：00）口服酒石酸美托洛爾緩釋片（商品名：倍他樂克，阿斯利康制藥有限公司）23.75mg／d起始，逐漸加量，最大劑量190mg／d（18：00～20：00）；口服非洛地平緩釋片（商品名：波依定；阿斯利康制藥有限公司）5mg／d起始，根據血壓部分患者加量到10mg／d，滴定藥物劑量將臨床血壓控制到目標值140／90mmHg以下、靜息心律≥55次／min。共治療8周。

1.2.2 測量方法 每位入選患者服藥前及服藥后第8周分別行AMBP及24h動態(tài)心電圖檢查。采用OXFORD Medilog BX型無創(chuàng)性便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀，袖帶縛于右臂，每30min測量1次，共48次。本文采用Kario等標準，血壓晨峰24h平均收縮壓（24hSBP）、24h平均舒張壓（24hDBP）、日間平均收縮壓（dSBP）、平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、平均舒張壓（nDBP）。BPV指標用收縮壓、舒張壓標準差表示。24h收縮壓、舒張壓變異（24hSSD、24hDSD）；白晝收縮壓、舒張壓變異（dSSD、dDSD）；夜間收縮壓、舒張壓變異（nSSD、nDSD）。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS16.0軟件進行處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。

2 結 果

2.1 血壓晨峰變化（見表1）

表1 血壓晨峰變化（±s）mmHg

表1 血壓晨峰變化（±s）mmHg

時段 醒后2h血壓SBP DBP醒前2h血壓SBP DBP血壓晨峰SBP治療前 168.6±3.2 99.9±9.1 132.2±6.9 74.9±5.9 32.7±3.6治療后 146.5±6.21） 81.0±9.41） 123.8±7.81） 71.8±8.41） 20.3±5.11）與治療前比較，1）P＜0.05

2.2 降壓效果（見表2）

表2 治療前后動態(tài)血壓變化（±s）mmHg

表2 治療前后動態(tài)血壓變化（±s）mmHg

時段24hSBP 24hDBP dSBP dDBP nSBP nDBP治療前 150.45±9.61 93.18±5.12 159.14±14.02 97.02±6.86 135.82±9.72 87.97±5.86治療后 135.72±11.281） 85.82±6.741） 138.72±9.891） 89.98±7.321） 127.46±10.791） 82.21±10.871）與治療前比較，1）P＜0.05

2.3 血壓變異性（見表3）

表3 治療前后血壓變異性變化（±s）mmHg

表3 治療前后血壓變異性變化（±s）mmHg

時段24hSSD 24hDSD dSSD dDSD nSSD nDSD治療前 13.98±0.31 13.08±0.16 13.36±0.59 10.13±0.12 11.04±0.54 11.02±0.23治療后 12.01±0.251） 10.06±0.191） 10.65±0.191） 8.51±0.601） 8.35±0.151） 8.54±0.341）與治療前比較，1）P＜0.05

3 討 論

BPV指一定時間內血壓波動的程度，BPV較大的個體有較高的心血管系統(tǒng)患病率，BPV是獨立于血壓平均值之外的卒中和冠脈事件風險強預測因子［5］。24h血壓變異程度最大的時間段在清晨，即從睡眠狀態(tài)轉為清醒并開始活動時。此時的人體血壓在短時間內從較低水平迅速升至較高水平，甚至達到一天內最高水平，該現象稱為MBPS現象。Peter［6］指出血壓的不穩(wěn)定性和變異性與心腦血管事件也密切相關，Eamon等［7］提出血壓變異性將成為高血壓治療的重要目標。BPV增大與高血壓靶器官損害發(fā)生率及其嚴重程度密切相關，尤其是清晨和夜間血壓變異程度大可顯著增加靶器官損害和心腦血管事件發(fā)生［8］。因此，對于高血壓患者的治療，不僅應考慮血壓水平的控制，還應考慮到如何降低患者的BPV和MBPS，才能取得更理想的療效和改善預后。藥物治療上可從以下三個方面控制BPV和減低 MBPS：①使用COER（control extend release）藥物定時釋放制劑，這種制劑采用吸收后迅速起效的短效藥物，臨睡前服用后藥物在清晨定時釋放，控制即刻血壓，但這類制劑的品種很少，且價格昂貴。②使用作用較強而且持續(xù)時間較長又平穩(wěn)的降壓藥物，每天清晨給藥一次，不僅能控制整個24h血壓的平均水平，而且能有效阻遏服藥后18h～24h（最后6h）血壓上升的幅度，這是目前最佳的治療途徑。然而，即使都是長效藥物，但不同類型和同一類型不同品種之間在控制血壓變異和晨峰方面存在明顯差別。③聯合用藥時給藥時間改為早晨和臨睡前，以延長藥物的降壓時間。非洛地平緩釋片是長效的鈣拮抗劑，具有緩慢持久的擴血管效應，起效平穩(wěn)，口服吸收好，生物利用度高，不受食物影響。其半衰期為25h，口服2.5h～5h后起效，作用維持24h。其擴血管作用伴隨反射性心率增加，美托洛爾緩釋片可對抗此作用。美托洛爾緩釋片由琥珀酸美托洛爾微囊化的顆粒組成，每個顆粒是一個獨立的貯庫單位，每個顆粒用聚合物薄膜包裹，以控制藥物的釋放速度。藥片接觸液體后快速崩解，顆粒分散于胃腸道巨大的表面上，藥物的釋放不受周圍液體pH值的影響，生物利用度為30%～40%，以幾乎恒定的速度釋放約20h，只需每天給藥1次，即可獲得24h的平衡血藥濃度和均一的β1受體阻滯作用，可提供均衡的血壓和心率下降，克服了藥物濃度不均一而出現的心率變異性大，血壓波動范圍大等缺點。

本研究用美托洛爾緩釋片聯合非洛地平緩釋片，分早晚2次服用，既能控制24h血壓，發(fā)揮長效作用，又能降低血壓在一天中和較長時間內的變異或波動，有效降低高血壓患者的BPV和MBPS。使用依從性好，患者能夠長期堅持服用，實現長期、平穩(wěn)控制血壓，可能為高血壓治療提供依據。

［1］張宇清.如何看待血壓變異度在高血壓治療中的應用［J］.中華高血壓雜志，2010，18（12）：1120.

［2］張維忠.血壓變異和晨峰的概念及臨床意義［J］.中華心血管病雜志，2006，34（1）：287.

［3］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南（2010年修訂版）［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：708－709.

［4］Maeda K，Yasunari K，Watanabe T，etal.Oxidative stress by peripheral blood mononuclear cells is increased in hypertensives with an extreme－dipper pattern and／or morning surge in blood pressure［J］.Hypertens Res，2005，28（9）：755－761.

［5］馮穎青.β受體阻滯劑與鈣離子通道阻滯劑對個體血壓變異及卒中風險的影響［J］.循證醫(yī)學，2010，10（6）：348.

［6］Peter MR.Limit ations of the usual blood pressure hypothesis and importance of variability，instability，and episodic hypertension［J］.Lancet，2010，375（9718）：938－948.

［7］Eamon D，Eoin O，Brien.Blood pressure variability clar ity for clinical practice［J］.J Hypertension，2010，56（2）：179－181.

［8］Kai H，Kudo H，Takayama N，etal.Large blood pressure variability and hypertensive cardiac remodeling－role of cardiac inflammation［J］.Circ J，2009，73（12）：2198－2203.