基于真實(shí)世界的松齡血脈康膠囊治療原發(fā)性高血壓研究

董珍宇，高 穎，吳圣賢

松齡血脈康膠囊是由鮮松葉、葛根、珍珠層粉等組成，具有平肝潛陽、鎮(zhèn)心安神的功效。本研究在既往松齡血脈康膠囊治療原發(fā)性高血壓的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上，開展真實(shí)世界研究——實(shí)用性醫(yī)院登記臨床研究，以評估松齡血脈康膠囊治療原發(fā)性高血壓的臨床實(shí)際應(yīng)用特點(diǎn)和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選 凡是應(yīng)用松齡血脈康膠囊（成都康弘制藥有限公司）的原發(fā)性高血壓患者均作為入選對象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓診斷按照2010年中國高血壓防治指南執(zhí)行［1］。本研究涉及的中醫(yī)證候診斷均按照中醫(yī)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W會標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.3 治療方案 采用真實(shí)世界研究的臨床研究設(shè)計(jì)方法，一旦病人開始入選，要求必須連續(xù)入選服用松齡血脈康膠囊的病人，直至預(yù)先設(shè)計(jì)好的病例數(shù)完成。不設(shè)排除標(biāo)準(zhǔn)。采用自然分組，對研究對象不進(jìn)行事先分組或隊(duì)列劃分。根據(jù)松齡血脈康膠囊說明書用藥方法或醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)。療程為8周。每2周隨訪1次。不影響臨床醫(yī)療實(shí)際用藥，如實(shí)地記錄應(yīng)用松齡血脈康膠囊病人的合并用藥信息。

1.4 觀察指標(biāo) 背景資料觀測指標(biāo)、安全性觀測指標(biāo)和療效性觀測指標(biāo)。主要療效指標(biāo)為舒張壓變化。次要療效指標(biāo)包括收縮壓變化、血壓達(dá)標(biāo)率、血壓療效等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則》［2］。顯效：①舒張壓下降10mmHg以上，并達(dá)到正常范圍；②舒張壓雖未降至正常但已下降20mmHg或以上；有效 ：①舒張壓下降不及10mmHg，但已達(dá)到正常范圍；②舒張壓較治療前下降（10～19）mmHg，但未達(dá)到正常范圍；③收縮壓較治療前下降30mmHg以上。須具備其中1項(xiàng)。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。連續(xù)變量根據(jù)不同的分析目的，將數(shù)據(jù)自然分成若干組，采用配對t檢驗(yàn)或重復(fù)測量方差分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料特征 觀察時間為2011年7月—2012年9月，由北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院為首的包括北京其他2家醫(yī)院（東方醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院）聯(lián)合天津、成都、重慶、上海、綿陽、南京、無錫、鄭州、洛陽、遵義等地共22家醫(yī)院，納入1 854例應(yīng)用松齡血脈康膠囊的原發(fā)性高血壓病人。

2.1.1 性別、年齡、身高、心率、脈搏分布 1 854例病例中，男946例，女908例。最小年齡20歲，最大年齡94歲，平均年齡62.40歲±12.30歲，年齡中位數(shù)63.00。40歲以下4.7%，41歲～75歲80.5%。身高最低145cm，最高190cm，平均身高165.06cm±7.41cm。心率（76.97±8.40）次／min，脈搏（76.95±8.51）次／min。

2.1.2 病程、血壓分級、危險分層 1 854例病人中，病程最短1年，最長52年，平均病程7.52年±6.18年，中位數(shù)為6.00。病 程5年以下4 8.9%，（5年～1 0年）2 8.6%，1 1年～1 5年13.7%，16年～20年1%，20年～30年2.5%，30年以上0.5%。

1級高血壓645例（34.8%），2級高血壓864例（46.6%），3級高血壓321例（17.3%），研究開始時血壓已經(jīng)達(dá)標(biāo)者24例（1.3%）。血壓危險分層，低危者390例（21.0%），中危者720例（38.8%），高危者406例（21.9%），極高危者338例（18.2%）。此次研究所納入的病例以1級、2級高血壓的中危病人為主。

2.1.3 靶器官損害 單獨(dú)靶器官損害中腦占32.6%，眼11.3%，心臟27.5%，腎13.2%，外周血管16.9%。

2.1.4 中醫(yī)辨證分析 肝陽上亢證占30.4%，肝火亢盛證15.4%，痰濕壅盛證6.5%，陰陽兩虛證4.0%，其他43.6%。

2.1.5 合并病史、危險因素 合并糖尿病占16.2%，高脂血癥42.1%，腦卒中25.5%，冠心病25.8%。原發(fā)性高血壓病的危險因素中，吸煙者24.4%，吸煙者每天平均吸煙支數(shù)為13.11（支）。高鹽飲食者714例占38.5%。

2.1.6 家族史 有原發(fā)性高血壓病家族史者占41.4%，糖尿病家族史占8.8%，高脂血癥家族史占17.6%，腦卒中家族史占14.8%，冠心病家族史占13.1%。

2.2 臨床觀察結(jié)果

2.2.1 不同時點(diǎn)血壓總體變化 用藥2周、4周、6周、8周較用藥前舒張壓、收縮壓均有顯著降低（P＜0.01）。且用藥2周、用藥4周、用藥6周、用藥8周舒張壓、收縮壓降低幅度逐漸增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 總體血壓變化比較（±s）mmHg

表1 總體血壓變化比較（±s）mmHg

指標(biāo) 用藥前 用藥2周 用藥4周 用藥6周 用藥8周 統(tǒng)計(jì)量（F）P舒張壓 91.75±11.06 87.14±9.97 84.19±8.61 82.54±8.00 80.66±7.23 1 386.321 0.000收縮壓 155.43±15.29 146.97±13.03 141.42±12.33 137.30±11.69 133.75±10.80 2 565.407 0.000

2.2.2 試驗(yàn)期間合并用藥血壓變化分析

2.2.2.1 合并西藥控制血壓類藥物對不同時點(diǎn)舒張壓變化

根據(jù)是否合并西藥控制血壓類藥物，將1 854例病例分為兩組，即合并降壓藥組（1 048例）和不合并降壓藥組（806例）。

各組病人5個時點(diǎn)舒張壓變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。用藥后每個時點(diǎn)舒張壓和用藥前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且用藥2周、4周、6周、8周舒張壓逐漸降低。松齡血脈康膠囊單獨(dú)使用可使舒張壓降低10.37mmHg。詳見表2。

兩組之間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組內(nèi)效應(yīng)方差分析結(jié)果得，時點(diǎn)：F＝1344.853，P＝0.000，不同時點(diǎn)的舒張壓變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；時點(diǎn)×組別：F＝6.853，P＝0.000，時點(diǎn)與組別的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間效應(yīng)方差分析結(jié)果得，F(xiàn)＝2.590，P＝0.108，合并西藥降壓藥與不合并降壓藥兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 合并西藥降壓藥對不同時點(diǎn)舒張壓變化（±s） mmHg

表2 合并西藥降壓藥對不同時點(diǎn)舒張壓變化（±s） mmHg

組別 n 用藥前 用藥2周 用藥4周 用藥6周 用藥8周 統(tǒng)計(jì)量（F）P合并降壓藥 1 048 92.43±11.66 87.50±10.72 84.18±9.13 82.70±8.58 80.78±7.76 626.438 0.000不合并降壓藥 806 90.87±10.17 86.69±8.89 84.21±7.87 82.34±7.18 80.50±6.49 776.026 0.000合計(jì) 1 854 91.75±11.06 87.14±9.97 84.19±8.61 82.54±8.00 80.66±7.23 1386.321 0.000

2.2.2.2 合并西藥控制血壓類藥物對不同時點(diǎn)收縮壓變化

各組病人5個時點(diǎn)收縮壓均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。用藥后每個時點(diǎn)收縮壓和用藥前相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且用藥2周、4周、6周、8周收縮壓逐漸降低。

兩組之間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組內(nèi)效應(yīng)方差分析結(jié)果得，時點(diǎn)：F＝2495.273，P＝0.000，不同時點(diǎn)的收縮壓變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；時點(diǎn)×組別：F＝29.263，P＝0.000，時點(diǎn)與組別的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間效應(yīng)方差分析結(jié)果得，F(xiàn)＝48.264，P＝0.000，合并西藥降壓藥與不合并降壓藥兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3 合并西藥控制血壓藥物對不同時點(diǎn)收縮壓變化（±s） mmHg

表3 合并西藥控制血壓藥物對不同時點(diǎn)收縮壓變化（±s） mmHg

組別 n 用藥前 用藥2周 用藥4周 用藥6周 用藥8周 統(tǒng)計(jì)量（F）P合并降壓藥 1 048 158.33±15.65 148.49±13.32 142.56±12.58 138.29±12.05 134.84±10.94 1 487.949 0.000不合并降壓藥 806 151.65±13.94 144.99±12.38 139.94±11.84 136.00±11.08 132.33±10.46 1 146.353 0.000合計(jì) 1 854 155.43±15.29 146.97±13.03 141.42±12.33 137.30±11.69 133.75±10.80 2 565.407 0.000

2.3 血壓達(dá)標(biāo)率比較

2.3.1 總體血壓達(dá)標(biāo)率 1 854例資料分析發(fā)現(xiàn)，用藥前血壓已達(dá)標(biāo)者225例占12.1%，未達(dá)標(biāo)者1 629例占87.9%。根據(jù)2010年高血壓防治指南中降壓目標(biāo)要求，用藥8周后，血壓達(dá)標(biāo)者1 264例占68.2%，未達(dá)標(biāo)者590例占31.8%。

2.3.2 松齡血脈康膠囊單獨(dú)使用血壓達(dá)標(biāo)率變化 松齡血脈康膠囊單獨(dú)使用（806例）資料分析發(fā)現(xiàn)，用藥前血壓已達(dá)標(biāo)者125例占15.5%，未達(dá)標(biāo)者681例占84.5%。用藥8周后，血壓達(dá)標(biāo)者624例占77.4%，未達(dá)標(biāo)者182例占22.6%。

2.3.3 合并用藥組血壓達(dá)標(biāo)率變化 松齡血脈康膠囊合并西藥降壓藥（1 048例）資料分析發(fā)現(xiàn)，用藥前血壓已達(dá)標(biāo)者100例占9.5%，未達(dá)標(biāo)者948例占90.5%。用藥8周后，血壓達(dá)標(biāo)者640例占61.1%，未達(dá)標(biāo)者408例占38.9%。

2.4 不良反應(yīng) 研究過程中，不良反應(yīng)事件13例，其中胃脘脹滿2例，惡心1例，腹瀉2例，嚴(yán)重程度均為輕度，未采取措施，不影響研究藥物的劑量使用，結(jié)局均已緩解；心悸2例，嚴(yán)重程度為輕度，1例予穩(wěn)心顆粒治療，1例查心電圖后緩解，不影響研究藥物的劑量使用，均已緩解；頭痛1例，記錄不詳。性功能下降5例，嚴(yán)重程度中度，未采取措施，不影響研究藥物的劑量使用，認(rèn)為與研究藥物可能無關(guān)，不良反應(yīng)事件的結(jié)局已緩解。

3 討 論

本研究是真實(shí)世界研究對中藥復(fù)方制劑治療高血壓上市后再評價的探索。真實(shí)世界研究屬于效果研究的范疇，通過提高外部有效性，來尋求試驗(yàn)結(jié)果更好的推廣性，強(qiáng)調(diào)用靈活的、創(chuàng)新的方法來推廣治療，治療更適用于日常醫(yī)療或社區(qū)醫(yī)療［3，4］。

真實(shí)世界研究作為開放性的臨床研究，它可以彌補(bǔ)因隨機(jī)對照試驗(yàn)自身的缺陷，造成的對藥品上市前安全性、有效性評價方面的不足。真實(shí)世界研究因其試驗(yàn)時間長，采集信息全面，可以在真實(shí)的臨床環(huán)境下收集藥品安全性和有效性的相關(guān)信息，可以為評價藥品的受益－風(fēng)險及采取相應(yīng)的措施提供依據(jù)。真實(shí)世界研究，由于具有較大的樣本量，臨床觀察期和隨訪期較長，可以收集大量的臨床數(shù)據(jù)，針對這些臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行不同層面、多角度的統(tǒng)計(jì)分析，在此基礎(chǔ)上，找到中醫(yī)藥療效的優(yōu)勢點(diǎn)，再進(jìn)行有針對性的高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。從而使中醫(yī)藥的研究更具有說服力。真實(shí)世界研究可以彌補(bǔ)隨機(jī)對照試驗(yàn)的不足，可以作為隨機(jī)對照試驗(yàn)的補(bǔ)充，是中醫(yī)藥臨床研究新的方法探索。

［1］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南（第3版）2010年修訂版［J］.中華高血壓雜志，2011，19（8）：701－741.

［2］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2002：73－77.

［3］田峰，謝雁鳴.真實(shí)世界研究：中醫(yī)干預(yù)措施效果評價的新理念［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2010，8（4）：301－306.

［4］謝雁鳴，毛平，田峰.真實(shí)世界研究在中藥上市后臨床再評價中應(yīng)用前景的探討［J］.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（3）：324－327.