2型糖尿病患者LP-PLA2與動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)舒張功能變化研究

滑勁詠

臨床中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中動(dòng)脈粥樣硬化所致的心肌梗死、腦卒中、缺血性外周動(dòng)脈病變的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)原因是內(nèi)皮損傷與慢性炎癥反應(yīng)，而LP-PLA2可以促進(jìn)動(dòng)脈硬化的慢性炎癥反應(yīng)。另外，研究表明，2型糖尿病患者內(nèi)皮功能降低［1］。本研究旨在探討2型糖尿病患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2以及肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)血管舒張功能的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2009～2011在本院就診的糖尿病患者中，選擇血壓正常、無(wú)血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者60例，男30例，女30例;平均年齡(59±8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷1999年標(biāo)準(zhǔn);排除標(biāo)準(zhǔn):血壓異常、有血管并發(fā)癥。同期從來(lái)本院進(jìn)行健康體檢的人群中，選擇年齡、性別匹配的正常健康自愿者30例作為對(duì)照。所有對(duì)象為非吸煙者，無(wú)親緣關(guān)系。

1.2 方法 ①血脂、血糖及糖化血紅蛋白的測(cè)定:2型糖尿病患者采血前半個(gè)月停用降血脂藥物。患者組與健康對(duì)照組均禁食12 h后次日清晨采靜脈血，測(cè)定血糖，總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白(酶法)載脂蛋白A1(血清透射比濁法)(7170A型全自動(dòng)生化分析儀)脂蛋白(a)(ELISA)法。糖化血紅蛋白(HbA1 c)(親和層析法)，LPPLA2(液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法)。②血管舒張功能檢測(cè)采用高分辨超聲儀和7.0線(xiàn)陣探頭，探測(cè)深度4 cm，同步記錄心電圖。檢查時(shí)患者仰臥位，右上肢外展15°掌心向上，用二維超聲成像掃描肱動(dòng)脈以肘上2～5 cm的肱動(dòng)脈為靶目標(biāo)，取其縱切面，當(dāng)動(dòng)脈前后壁內(nèi)膜顯示最清楚時(shí)調(diào)節(jié)增益直至能滿(mǎn)意識(shí)別管腔的分界面為止。在心室舒張末期(即同步心電圖顯示R波時(shí))測(cè)量肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜之間的距離。每次分別測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。每位受試者分別測(cè)量其休息時(shí)、反應(yīng)性充血后和含服硝酸甘油后肱動(dòng)脈內(nèi)徑。受試者測(cè)試前休息10 min，在測(cè)定基礎(chǔ)值(D0)后進(jìn)行反應(yīng)性充血實(shí)驗(yàn):將血壓計(jì)袖帶置于肘下，充氣加壓300 mm Hg，四五分鐘后迅速將袖帶放氣減壓，放氣后90 s內(nèi)測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)，休息15 min，待肱動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)，舌下含服0.5 mg硝酸甘油，四五分鐘內(nèi)測(cè)肱動(dòng)脈最大內(nèi)徑(D2)。在整個(gè)測(cè)試過(guò)程中，超聲探頭始終處于固定位置。每次測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑均取同一部位。反應(yīng)性充血后和含服硝酸甘油后肱動(dòng)脈內(nèi)徑的變化，以第1次測(cè)量基礎(chǔ)值的百分比表示，(D1-D0)/D0×100%和(D2-D0)/D0×100%分別代表血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能和硝酸甘油介導(dǎo)的內(nèi)皮非依賴(lài)性血管舒張功能。血流量*min平均速度積分*血管半徑的平方×π×心率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)由作者采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2型糖尿病組血流介導(dǎo)的血管舒張功能為3.52%，明顯低于對(duì)照組的4.67%(P＜0.05)?；A(chǔ)血管內(nèi)徑、基礎(chǔ)血流、硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張功能在2組間無(wú)明顯差異(P＞0.05)(表 1)。

表1 兩組患者肱動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果(±s)

表1 兩組患者肱動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果(±s)

注:*t=2.316，P＜0.05與對(duì)照組比較

指標(biāo) 2型糖尿病組(n=60)對(duì)照組(n=30)3.77±0.54 3.73±0.56基礎(chǔ)血流(ml/min) 79.85±37.23 82.11±40.02血流介導(dǎo)的血管舒張功能(%) 3.52±0.42* 4.67±0.32硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張功能(%)基礎(chǔ)血管內(nèi)徑(mm)21.45±2.78 21.69±1.96

兩組基線(xiàn)資料比較見(jiàn)表2。與對(duì)照組比較，2型糖尿病組LP-PLA2、總膽固醇，甘油三酯，LDL-C，空腹血糖明顯增高，而HDL-C明顯降低(P＜0.05)其他指標(biāo)如年齡、體質(zhì)量指數(shù)等在2組間相似(P＞0.05)表2。

3 討論

LP-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞合成和分泌，并受炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，其分泌入血后即與脂蛋白顆粒相結(jié)合，其中2/3與LDL-C，1/3與HDL-C、極低密度脂蛋白(VLDL)結(jié)合。而LDL-C在動(dòng)脈壁中沉積及氧化是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。LP-PLA2水解氧化低密度脂蛋白產(chǎn)生溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，后兩者是強(qiáng)烈的促炎癥介質(zhì)，引起單核細(xì)胞趨化性改變，內(nèi)皮功能障礙誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子表達(dá)，增加血小板源生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子類(lèi)蛋白表達(dá)，導(dǎo)致慢性炎癥的形成，加速粥樣硬化的進(jìn)程。而炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)增加炎性細(xì)胞因子的持續(xù)作用，導(dǎo)致脂肪和肌肉組織產(chǎn)生胰島素抵抗。而胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)代謝障礙。

表2 兩組基線(xiàn)資料比較(±s)

表2 兩組基線(xiàn)資料比較(±s)

注:*t=2.043，1.999，2.311，2.137，2.148，2.158，2.692，P ＜0.05(與對(duì)照組比較)

指標(biāo) 2型糖尿病組(n=60)對(duì)照組(n=30)年齡(歲)4.2±1.3 59±8 60±5性別(男/女) 30/30 15/15體重指數(shù)(kg/m2) 25.6±2.7 25.2±2.2 Lp-PLA2(mg/ml) 64.83±10.42* 46.92±8.63總膽固醇(mmol/l) 5.35±1.15* 4.12±0.93甘油三酯(mmol/L) 2.03±1.16* 1.42±0.94高密度脂蛋白(mmol/L) 1.24±0.22* 1.21±0.16低密度脂蛋白(mmol/L) 2.43±1.13* 1.91±0.17載脂蛋白A1(g/L) 1.18±0.24 1.23±0.18載脂蛋白B(g/L) 1.13±0.21* 0.97±0.20脂蛋白a(mg/L) 314±147 278±1.51糖化血紅蛋白(%) 6.4±2.0 3.2±1.4空腹血糖(mmol/L) 7.5±2.4*

內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期重要的病理生理改變。已有研究表明，不論在人還是在動(dòng)物模型，內(nèi)皮功能異常與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化存在密切關(guān)聯(lián)［2-4］。內(nèi)皮功能異常可引起血管內(nèi)皮與血小板、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞之間的異常反應(yīng)，從而啟動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成［4］的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，而LP-PLA2可以促進(jìn)動(dòng)脈硬化的慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展。尸體解剖研究結(jié)果表明，肱動(dòng)脈粥樣硬化性損傷的程度與頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性損傷的程度密切相關(guān)［5］;也有研究表明，肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能的降低與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能的降低密切相關(guān)［5］。國(guó)外研究表明，2型糖尿病患者內(nèi)皮一氧化氮合成和釋放減少，從而內(nèi)皮對(duì)乙酰膽堿刺激的血管舒張功能下降［5，6］?？崭寡鞘軗p患者內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能既已明顯降低［7］。實(shí)驗(yàn)研究表明，高膽固醇血癥，尤其是氧化型低密度脂蛋白增高者可引起內(nèi)皮損傷，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥，LP-PLA2促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展。也有臨床研究表明，高膽固醇血癥患者對(duì)各種藥理劑量的刺激劑如已酰膽堿所致的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張反應(yīng)下降。甚至，Sorensen等［8］報(bào)道，患家族性高膽固醇血癥的兒童其內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能也是下降的。另有研究表明富含甘油三酯的脂蛋白與內(nèi)皮功能下降有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者存在內(nèi)皮功能的降低。2型糖尿病患者血中LP-PLA2水平與血糖水平和低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白水平以及內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能呈負(fù)相關(guān)。2型糖尿病患者血管內(nèi)皮依賴(lài)舒張功能降低與多種因素有關(guān)，LP-PLA2是否是引起內(nèi)皮依賴(lài)舒張功能降低的始動(dòng)因子，目前還不清楚，有待進(jìn)一步研究。

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