預(yù)防性顱腦照射預(yù)防局限期小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移Meta分析

張文文，姜文靜，欒琳琳，王功朝，2

(1 山東大學(xué)護理學(xué)院，濟南 250012;2 山東省立醫(yī)院)

小細胞肺癌(SCLC)初治緩解率高，但極易發(fā)生復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，以腦轉(zhuǎn)移(BM)較為常見［1］。一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，治療手段十分有限，預(yù)后極差。防治SCLC腦轉(zhuǎn)移是提高患者生存率的關(guān)鍵。研究表明，對局限期SCLC患者行預(yù)防性顱腦照射(PCI)可降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但其對局限期SCLC生存率(OS)、使用時機、劑量及療效等的報道結(jié)果不盡一致。2013年1月～2013年3月，我們采用Cochrane系統(tǒng)評價法，對PCI預(yù)防局限期SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的療效進行全面評價。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照實驗。

1.1.2 研究對象 排除以下患者:①患有局限期SCLC的患者。②經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診并接受化療加放療后腫瘤達完全緩解的患者。③患有其他惡性腫瘤的患者。④復(fù)發(fā)性局限期SCLC患者。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)組行PCI治療，對照組不行PCI治療，其他治療方案一致。

1.1.4 結(jié)局測量指標(biāo) 主要測量指標(biāo)為腦轉(zhuǎn)移率和1、3及5年生存率，次要指標(biāo)為局部復(fù)發(fā)率(LR)和其他轉(zhuǎn)移(OT)(如骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等)的發(fā)生率。

1.2 檢索策略 通過 PubMed、EMBASE和 Cochrane Library以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索1995～2013年公開發(fā)表的國內(nèi)外有關(guān)預(yù)防性顱腦照射在局限期小細胞肺癌中應(yīng)用的隨機對照實驗性研究。英文檢索策略:(small cell lung cancer or limited stage small cell lung cancer)and(radiotherapy)and(prophylactic cranial irradiation)and(chemotherapy or drug therapy);中文檢索策略:小細胞肺癌或局限期小細胞肺癌，放療或放射治療，化療或藥物治療。

1.3 文獻篩選和資料提取 本研究由兩名研究者嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)獨立閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，對難以確定是否納入本研究的文獻請第三方來評議。對納入本研究的文獻進行深入閱讀，提取以下資料:①一般資料:文獻題目、作者、發(fā)表年份、文獻來源等。②研究特征:研究對象的年齡、分組情況、卡氏評分等。③納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。④結(jié)局測量指標(biāo):腦轉(zhuǎn)移率，1、3及5年生存率，局部復(fù)發(fā)率及其他轉(zhuǎn)移的發(fā)生率等。

1.4 質(zhì)量評價 采用Jadad質(zhì)量評分法［3］對納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量進行評價。共有4項描述:隨機分配方法、分配方法隱匿、是否采用盲法和失訪情況?？偡譃?分，1～3分視為低質(zhì)量文獻，4～7分視為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件。效應(yīng)指標(biāo)采用比值比(OR)表示，并用95%的可信區(qū)間(CI)來表示療效效應(yīng)量的范圍。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。若納入研究具有臨床同質(zhì)性且異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.1，I2≤50%)時，采用固定效應(yīng)模型分析;如有異質(zhì)性，若各研究間無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機效應(yīng)模型分析。如需分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，可進行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢獲得322篇相關(guān)文獻，通過閱讀題目及摘要，排除綜述、重復(fù)發(fā)表、非隨機對照試驗253篇，納入文獻69篇，排除納入對象及干預(yù)措施與研究目的不相符的研究60篇，最終納入隨機對照試驗9篇，其中外文文獻4篇，中文文獻5篇，共包括699例患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入最終研究的9篇文獻均提及隨機分組，但僅有2篇［6，8］文獻采用信封法進行隨機分組，并用不透明信封進行隨機化隱匿。所有納入研究的9篇文獻均未采用盲法進行處理。所有納入研究的9篇文獻中，有2篇［6，8］文獻中有失訪現(xiàn)象的發(fā)生，但均未做出合理解釋。各納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果，其中2篇［6，8］文獻質(zhì)量較高，其余文獻［3，5，7，9～11］質(zhì)量較差。

2.3 腦轉(zhuǎn)移率 納入研究中，有8篇［3～11］文獻報道了腦轉(zhuǎn)移率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=8.72，P=0.27，I2=20%，表明效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組腦轉(zhuǎn)移率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.30，95%CI:0.21～0.43，P ＜0.01)。觀察納入 Meta分析的各篇文獻關(guān)于腦轉(zhuǎn)移率的漏斗圖，發(fā)現(xiàn)其對稱性良好，發(fā)表性偏倚較小。

2.4 生存率

2.4.1 1年生存率 納入研究中，有8篇［4～11］文獻報道了1年生存率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=4.13，P=0.77，I2=0%，表明效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組1年生存率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.58，95%CI:1.13～2.21，P ＜0.01)。

2.4.2 3年生存率 納入研究中，有8篇［3，4，6～11］文獻報道了3年生存率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=2.13，P=0.95，I2=0%，表明效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組3年生存率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.20，95%CI:1.53～3.17，P ＜0.01)。

2.4.3 5年生存率 納入研究中，有4篇［6～9］文獻報道了5年生存率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=1.18，P=0.61，I2=0%，表明效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組5年生存率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.90，95%CI:1.47～5.73，P ＜0.01)。

2.5 局部復(fù)發(fā)率 納入研究中，有3篇［3，6，8］文獻報道了局部復(fù)發(fā)率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=1.30，P=0.52，I2=0，表明效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示:兩組局部復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.90，95%CI:0.44～1.86，P=0.78)。

2.6 其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率 納入研究中，有3篇［3，6，8］文獻報道了其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=0.77，P=0.68，I2=0%，表明效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.41，95%CI:0.18～0.90，P=0.03)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診并接受化療加放療后腫瘤達完全緩解的局限期SCLC患者行PCI與對照相比，行PCI可明顯降低總腦轉(zhuǎn)移率，提高1、3和5年生存率，并能降低其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但對于局部復(fù)發(fā)率沒有明顯影響。這可能是由于局限期SCLC對放化療及放療劑量不同以及患者疾病本身的臨床分期不同造成的。

SCLC是惡性程度很高的腫瘤，其特點是早期播散和快速生長。腦部是SCLC最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，就診時腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率已達20%左右。由于化療藥物不能很好的通過血腦屏障，腦轉(zhuǎn)移成為治療失敗主要原因之一。腦轉(zhuǎn)移一般出現(xiàn)于確診后的2年內(nèi)，腦部再復(fù)發(fā)的時間一般為 5.7～11.7個月［12，13］。生存期超過2年的患者中，50%的患者都會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［14］。近來有學(xué)者［15］認(rèn)為腦預(yù)防性照射可使肺小細胞癌患者的腦轉(zhuǎn)率從51%降低至11%。大多數(shù)的前瞻性及回顧性研究的結(jié)果表明，SCLC預(yù)防性應(yīng)用PCI可降低腦轉(zhuǎn)移率，但對生存率無影響［16］，這與本研究結(jié)果不符，原因可能與存在其他器官轉(zhuǎn)移有關(guān)。而Auperin等［17］對治療后達完全緩解的SCLC患者接受PCI治療的7項前瞻性研究進行的Meta分析，結(jié)果顯示PCI組和對照組的3年總的生存率分別提高 20.7%和 15.3%(P=0.01)，PCI組 3 年腦轉(zhuǎn)移率降低了 25.3%(P ＜0.01)。從以上Meta分析結(jié)果可看出PCI對完全緩解的SCLC患者的長期生存率的影響顯著，但未進行1、3和5年生存率的亞組分析。而本研究是對1、3和5年的生存率進行了比較分析，結(jié)果表明PCI對完全緩解的SCLC患者的生存率的影響顯著。

本研究共納入9篇文獻，其中英文文獻4篇，中文文獻5篇，文獻質(zhì)量高低不等，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。納入文獻存在不同程度上的方法學(xué)質(zhì)量問題，判斷指標(biāo)也不盡相同，一定程度上降低了本研究的結(jié)果的可靠性。另外，納入研究的文獻中化療方案的實施和PCI劑量不盡相同，可能會造成一定的臨床異質(zhì)性。

本系統(tǒng)評價只是針對腦轉(zhuǎn)移率以及患者1、3、5年生存率和局部復(fù)發(fā)率、其他轉(zhuǎn)移率分別進行了評價，缺乏對PCI的后期不良反應(yīng)的評價，雖然有研究［4，14，18，19］分別對神經(jīng)學(xué)改變和認(rèn)知功能及生活質(zhì)量進行了評估，但因研究較少且質(zhì)量高低不等而無法進行全面評估，因此尚需大樣本隨機對照試驗進一步的研究。

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