• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    重組干擾素α-2b 注射液Ⅱ期臨床試驗中常見問題及解決方法

    2013-09-03 06:27:54王曉麗
    上海醫(yī)藥 2013年21期
    關鍵詞:監(jiān)查臨床試驗受試者

    王曉麗

    (江蘇省腫瘤醫(yī)院 南京 210000)

    藥物臨床研究是新藥開發(fā)中不可或缺的環(huán)節(jié),各項相關數(shù)據(jù)的正確性、真實性對于該藥物的有效、安全性評價,以及指導醫(yī)師日后臨床用藥都起著至關重要的作用[1]。

    我國藥物臨床試驗起步較晚,自20世紀90年代我國開始實施《藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP)》,臨床研究質(zhì)量有了明顯的提高,臨床研究水平也逐步達到國際同行的標準。但是,我國至今還沒有多少經(jīng)過嚴格隨機分組的大樣本臨床試驗,更沒有很多高水平的臨床研究成果可以用來指導臨床實踐,主要原因可能是研究過程中一些不規(guī)范、不嚴謹?shù)牟僮?,例如,影響試驗計劃和進程的篩選失敗率,影響試驗結果、造成試驗偏倚的受試者較差依從性,影響最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的病例脫落等。目前,這些問題已經(jīng)在藥品臨床試驗中引起了重視,申辦者、合同研究組織(CRO)與藥品臨床研究中心三方共同協(xié)作,針對研究過程中的薄弱環(huán)節(jié)加強過程監(jiān)管。本文將通過重組干擾素α-2b注射液的Ⅱ期臨床試驗,從篩選失敗率、受試者依從性與病例脫落率這3個方面進行分析,討論如何提高臨床研究質(zhì)量。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    重組干擾素α-2b注射液治療慢性乙型肝炎的安全性和有效性Ⅱ期臨床試驗由廣東省4家研究中心參加,從2011年3月開始到2012年5月結束,期間參加臨床試驗的病例數(shù)為108例,均屬門診病例。

    1.2 方法

    對4家研究中心病例報告表(CRF)的資料進行回顧性分析,分別統(tǒng)計簽署知情同意書(ICF)的人數(shù)與進入基線的人數(shù)、發(fā)放藥物數(shù)量與藥物回收數(shù)量、病例脫落個數(shù),同時查看病例報告表中的其它指標,如受試者的人口學資料、患病史、不良反應、合并用藥等,調(diào)查分析個中原因。

    2 統(tǒng)計結果

    重組干擾素α-2b注射液臨床試驗在4家研究中心篩選失敗率的情況見表1 。

    表1 篩選失敗率

    重組干擾素α-2b注射液臨床試驗在4家研究中心受試者依從性的情況見表2。

    表2 受試者依從性

    判斷依從性的標準:用藥量達到80%~120%,判定為依從性好。

    重組干擾素α-2b注射液臨床試驗在4家研究中心脫落病例的情況見表3。

    表3 脫落病例

    3 分析研究

    3.1 篩選失敗率

    篩選評估的目的是判斷受訓者是否符合參加這項研究的條件,了解受訓者病史和目前用藥情況,對其進行體格檢查、化驗檢查。雖然慢性乙型肝炎在我國南方地區(qū)病源較多,入組并不困難,但篩選失敗率仍高達20%,一定程度上還是影響了試驗預期的進度,原計劃12個月完成的臨床試驗,最終進行了14個月。究其原因,有以下幾方面。

    3.1.1 臨床試驗方案設計

    第一,進行臨床時,為保證研究結果準確可靠,受訓者之間應有良好的相似性,入選標準要嚴格而細致。但研究證明,制定過于細致的入選標準,并不能確保入組受試者之間的相似性,因為影響疾病預后的因素很多是未知的,這些未知因素對于受試者的預后仍具有很大影響[2]。因此,臨床試驗的方案中有較嚴格的入選和排除標準,進入基線之前的實驗指標評估和實驗室檢查排除了指標不符合方案標準的部分受試者。

    第二,該試驗藥物的使用方式為靜脈注射給藥,給受訓者用藥造成麻煩,主觀上容易產(chǎn)生排斥心理。該試驗歷時設計為12個月,試驗周期較長,進行用藥后的隨訪次數(shù)較多,且每次隨訪檢查項目較多,易導致簽署ICF受試者的顧慮,產(chǎn)生退出的想法。

    3.1.2 受試者

    一方面,該試驗ICF規(guī)定,“受試者可以在研究前或開始后任何時候以任何理由退出這項研究”。另一方面,一些簽署ICF的受試者由于注射藥物使用的不方便,對該藥物療效不信任,對臨床試驗懷疑,對試驗方案設計中的隨訪感到不方便或怕試驗中的檢查(如抽血)有害自己健康等原因而不參加。除此之外,由于臨床試驗目前并沒有被大眾所了解與認可,很多來自家庭與社會因素的不支持和不配合,也阻礙了受試者參加臨床試驗的決定。因此,臨床試驗科學知識的普及是我國臨床研究發(fā)展的必經(jīng)之路,首當其沖的就是受試者及其家屬的知識教育。

    3.1.3 研究者

    研究者需嚴格執(zhí)行《知情同意的標準操作規(guī)程(SOP)》,遵循“完全告知,充分理解,自主選擇”的原則,消除受試者的疑慮,取得其信任與理解。2中心出現(xiàn)篩選失敗率高達20.0%,首先是由于那段時間該醫(yī)院的感染科參加了兩個以上臨床試驗項目,研究者數(shù)量有限,部分可能負責兩個或兩個以上的臨床研究項目。出現(xiàn)了在受試者簽署ICF之前,了解不夠細致,忽略了部分受試者某些相關信息的詢問等情況。其次是廣東省該傳染病的病源比較多,在簽署ICF后與進入基線期間,研究者需自主判斷受試者能不能遵守試驗方案要求,考慮是否中止其進入基線。

    3.2 受試者的依從性

    由表2可見,4家研究中心,該藥物Ⅱ期臨床試驗的受試者依從性普遍較好,1中心依從性最好,總體而言,仍存在7例依從性較差。通過與研究者和臨床監(jiān)查員的溝通,分析原因如下。

    3.2.1 篩選機制

    在依據(jù)試驗方案選擇受試者的同時,盡量選擇依從性好的對象,這樣可收到事半功倍的效果[3]。各研究中心都普遍考慮到了該問題,所以做法如下:①選擇研究中心所在城市的受試者,且時間允許;②了解受試者以前的用藥史和伴發(fā)的疾??;③讓受試者充分知情,對該試驗藥物和治療過程做到完全了解,增加受試者完成試驗的信心。

    3.2.2 良好的醫(yī)患關系

    受試者信任醫(yī)務人員,醫(yī)務人員尊重、體諒、理解受試者,有利于提高受試者的治療依從性[4]。各中心的研究者對待受試者態(tài)度友好,有問必答,經(jīng)常與受試者保持聯(lián)系,加強溝通,并在日常生活、衛(wèi)生保健方面給予指導,以取得受試者的信任。

    1中心有特別為臨床試驗服務的研究護士。在歐美,研究護士在臨床試驗中的地位已穩(wěn)固,占據(jù)不可或缺的中心協(xié)調(diào)地位[5],研究護士的參與是新藥臨床試驗成敗的關鍵[6]。該中心的研究護士在對受試者宣傳教育、觀察療效、收集資料等方面起著重要的作用。在試驗的實施階段,通過溝通和交流讓受試者理解臨床試驗,了解試驗的整個過程,達到完全知情,保持對受試者及其家屬的教育、聯(lián)絡、咨詢與商談。

    3.2.3 督導管理機制

    3中心建立與受試者聯(lián)絡卡,記錄電話號碼、通訊地址并登記入冊。采用直接監(jiān)督療法(DOT),研究表明,這是解決依從性問題的有效方法之一[7]。由醫(yī)護人員直接督導用藥者,監(jiān)督并觀察受試者每次注射的藥物,以解決不依從問題,在醫(yī)師、護士和受試者之間形成一個良性的信息反饋體系,使受試者在試驗過程中感到安全、放心和被重視。

    3.2.4 藥物不良反應的處理

    藥物的不良反應是導致依從性差的一個重要原因。由于此試驗藥物的不良反應較多,出現(xiàn)的7例中,據(jù)調(diào)查有4例是由于出現(xiàn)藥物不良反應而不按時按量用藥或自行停藥。但由于各中心的研究者都將詳細的不良反應信息提供給受試者,且反復交待下次隨訪時間,電話了解情況,對出現(xiàn)不良反應的受試者進行計劃外隨訪,告知不良反應的一般處理,爭取受試者的理解與合作。對不良反應的妥善處理,保證了此臨床試驗中受試者良好的依從性。

    3.3 病例脫落率

    失訪或退出例數(shù)少于總觀察數(shù)的10%,一般不影響研究結果的真實性;失訪或退出病例超過20%,則研究結果會失去意義。從表3可看出,該試驗病例脫落率都控制在10%之內(nèi),共脫落6例,獲得的數(shù)據(jù)真實性、準確性都比較好,這與以下幾方面密切相關。

    3.3.1 受試者個人原因

    受試者個人原因是造成病例脫落的主要原因,除了受年齡、個性、智力水平、受教育程度、經(jīng)濟狀況、種族,有無不良嗜好影響外,其中忘了或者用藥不方便是受試者不按規(guī)定用藥的兩個最常見的原因[8]。此次調(diào)查結果顯示,該試驗藥物用法不方便,受試者對試驗過程的不了解,短期治療后癥狀無明顯改善,而導致受試者自認為缺乏療效、對該臨床試驗產(chǎn)生懷疑。此外,不能按要求完成受試者日記卡、交通不便、工作繁忙、失訪(搬家、電話號碼改變)等原因均會導致受試者脫落。

    在本臨床試驗實際操作中,由于均為門診病例,各中心都重視了影響病例脫落的受試者個人原因,通過對以上因素的控制來減少受試者的脫落。尤其是1中心的研究護士按照方案規(guī)定的就診時間窗協(xié)調(diào)受試者與研究者的日程,準時進行檢查。在檢查過程中,密切關注受試者的心理和生理狀態(tài),對待受試者保持尊重的態(tài)度,耐心講解受試者提出的各種問題,對受試者進行基本的臨床試驗知識的教育,增加了受試者的信心,因此,此中心無病例脫落情況。

    3.3.2 藥物不良反應

    干擾素類生物制品1957年由Issascs與Lindenma首次研究發(fā)現(xiàn),在臨床上已得到廣泛應用,但有較多的藥物不良反應發(fā)生。調(diào)查顯示,各中心都能及早處理不良反應,有專門的護理人員及時取回實驗室檢查,歸入受試者病例中,發(fā)現(xiàn)異常指標及時通知受試者和研究者,密切聯(lián)系受試者,積極給予治療,并進行隨訪和必要的計劃外隨訪直至病情緩解或穩(wěn)定為止,充分調(diào)查,詳細記錄,消除受試者在此過程中產(chǎn)生的顧慮。判斷出現(xiàn)的不良反應是否與用藥有關,是否屬于嚴重不良反應,是否仍繼續(xù)存在等。

    在試驗過程中,4中心出現(xiàn)了嚴重不良反應,立即采取急救措施,并及時向藥品監(jiān)督管理部門及衛(wèi)生行政部門報告,同時向涉及該藥物的臨床試驗的其他研究中心通報,引起注意,以防出現(xiàn)同類現(xiàn)象。謹慎選擇嚴重不良反應中使用的合并用藥,一旦使用了方案上禁止使用的藥物,則此受試者將被剔除,導致病例脫落。所以在試驗中,各中心研究者不到迫不得已,不會考慮使用干擾療效判定的藥物。

    3.4 共同影響因素

    臨床試驗中,影響篩選失敗率、依從性、病例脫落率,有其不同的因素,也有相互交叉的因素。貫穿在整個試驗過程中的質(zhì)量控制,對這3個方面也起著至關重要的作用。實施質(zhì)量控制的目的就是為了保證臨床“過程規(guī)范、結果科學可靠、保護受試者的權益并保障其安全”[9]。本文從質(zhì)控體系建立和臨床檢查兩個環(huán)節(jié)來分別闡述。

    3.4.1 建立三級質(zhì)控體系[10]

    根據(jù)臨床試驗的標準,建立由專業(yè)質(zhì)控人員、專業(yè)組負責人、機構專家組共同組成的三級質(zhì)控體系。這些負責人都參加過藥物臨床試驗技術和GCP法規(guī)培訓,并取得培訓合格證書。肝病科室質(zhì)保員每月對該試驗項目按“質(zhì)保自查記錄”上的檢查項目進行自查,自查記錄經(jīng)專業(yè)組負責人確認簽字后上交機構辦公室。專業(yè)組負責人是臨床試驗質(zhì)量的第一負責人,檢查、督促研究人員執(zhí)行臨床試驗方案、SOP的執(zhí)行情況。機構辦公室質(zhì)保人員不定期進行現(xiàn)場檢查或有因檢查,將檢查情況以反饋表的形式通知專業(yè)負責人,要求對存在的問題及時整改。

    通過實行三級質(zhì)控,層層把關,多層次多環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)控,強化過程監(jiān)管,及時發(fā)現(xiàn)和解決試驗中存在的問題,不斷完善項目的管理和SOP,從而保證了較好的受試者依從性和較少的病例脫落,使該項臨床試驗順利進行,并提高此藥物臨床試驗的質(zhì)量。

    3.4.2 優(yōu)秀的監(jiān)查員

    臨床監(jiān)查員(CRA)是由藥品研究注冊人任命的,主要負責與臨床研究承擔單位的聯(lián)系工作,其任務是保證臨床試驗嚴格遵守已批準的試驗方案,并及時報告監(jiān)查試驗的進行情況和審核數(shù)據(jù),確保臨床研究報告真實、客觀[11]。承接此臨床試驗的CRO擁有完備的SOP,可以確保各項工作的執(zhí)行準確無誤而且符合國家法規(guī)的相應要求。任命的CRA具有醫(yī)學或藥學本科學歷,經(jīng)過GCP和公司內(nèi)部專業(yè)培訓,對工作具有嚴格認真的精神,掌握臨床試驗的有關法規(guī)和試驗用藥的全部研究工作及相關信息。

    該項臨床試驗研究的SOP包括,試驗前的監(jiān)查、試驗過程監(jiān)查、實驗結束監(jiān)查這3個階段,每次監(jiān)查的過程,CRA都遵循PDCA:計劃準備—P(Plan)、執(zhí)行—D(Do)、跟蹤監(jiān)查—C(Check)、總結報告—A(Action)這4個步驟。由于不斷培訓學習以及經(jīng)驗積累,該試驗的CRA已對臨床試驗中經(jīng)常出現(xiàn)的問題十分了解。為加快試驗的進展,多次考察篩選,督促入組;時刻了解并記錄每一例受試者情況,通過監(jiān)督研究者提高受試者依從性,同時減少脫落的病例。出現(xiàn)此類問題時,能夠妥善處理。如遇難題,能及時與研究者、申辦方、項目經(jīng)理溝通,商討解決方法。項目經(jīng)理匯總討論各研究中心需解決的問題,修改制定統(tǒng)一計劃,以郵件或電話會議等方式通知負責各中心的CRA,并監(jiān)督其執(zhí)行。

    4 結語

    由于試驗方案設計、研究者、受試者等因素的影響,導致篩選失敗率達16.3%,2中心高達20.0%,較高的篩選失敗率使得原計劃12個月的試驗時間延長了2個月之久。在試驗過程中,加強質(zhì)控,優(yōu)秀CRA的監(jiān)查確保研究者各項操作的規(guī)范完成,注重篩選,建立良好的醫(yī)患關系和督導管理機制,妥善處理藥物的不良反應。1中心更是設立了專門的研究護士,服務臨床研究,取得了很好的依從性和零病例脫落??傊?,較好的依從性和較低的病例脫落率保證了此藥物成功完成Ⅱ期臨床試驗,順利進入Ⅲ期臨床試驗。可見,在臨床試驗快速發(fā)展的今天,我國臨床試驗操作過程仍存在不足,但已經(jīng)越來越重視這3個方面對臨床試驗進程和質(zhì)量的影響,并將通過控制影響這3個方面的因素,來增強試驗過程管理,提高藥物臨床試驗的質(zhì)量。

    [1] 徐懿萍, 葉蓓華, 徐勤毅, 等. 加強醫(yī)院藥物臨床試驗質(zhì)量管理的探索[J]. 解放軍醫(yī)院管理雜志, 2007, 14(8): 598-599.

    [2] 陳錚鳴, 邵永孚. 臨床隨機試驗常見問題評述[J]. 中華腫瘤雜志, 1994, 16(5): 390-394.

    [3] Shumaker SA, Dugan E, Bowen DJ. Enhancing adherence in randomized controlled clinical trials[J]. Control Clin Trials,2000, 21(5 Suppl): 226S-232S.

    [4] Sclar DA. Improving medication compliance: a review of selected issues. [J]. Clin Ther, 1991, 13(4): 436-440.

    [5] 擎燕, 熊寧寧, 鄒建東, 等. 臨床試驗的重要角色: 臨床研究協(xié)調(diào)員[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2006, 11(10):1190-1193.

    [6] Holaday B, Mills DM. Clinical research and the development of new drugs: issues for nurses[J]. Dimens Crit Care Nurs,2004, 23(4): 179-186.

    [7] 曾婧, 陳冠民, 李汝霖. 新藥臨床試驗中受試者的依從性問題[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2003, 22(9): 568-570.

    [8] Rudd P, Lenert L. Pharmacokinetics as an aid to optimising compliance with medications [J]. Clin Pharmacokinet, 1995,28(1): 1-6.

    [9] 郭建文, 李瑋峰, 黃燕, 等. 實施大型臨床試驗和質(zhì)量控制的方法和體會[J]. 廣州中醫(yī)藥大學學報, 2008, 25(1):9-12.

    [10] 宋蘋, 唐雪春, 梁偉雄, 等. 建立“三級質(zhì)控”體系, 提高藥物臨床試驗質(zhì)量[J]. 中國新藥雜志, 2005, 14(7):896-897.

    [11] 鄒積宏, 劉渝君, 李少民, 等. 監(jiān)查員在藥品臨床研究中的作用[J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2003, 16(5): 461-462.

    猜你喜歡
    監(jiān)查臨床試驗受試者
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    抗疫中第一個獲批臨床試驗的中藥——說說化濕敗毒方
    制造品質(zhì)的保障:重要工程監(jiān)察
    天津科技(2020年7期)2020-07-31 09:10:50
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    簡論有效開展核電項目質(zhì)量保證監(jiān)查的措施的方法
    質(zhì)量保證監(jiān)查在AP1000依托項目中的應用
    如何提高對核電設備供方質(zhì)保監(jiān)查的有效性
    腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗結束
    久久国内精品自在自线图片| 中国国产av一级| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 51国产日韩欧美| 舔av片在线| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美日韩综合久久久久久| 天堂网av新在线| 成人鲁丝片一二三区免费| 免费观看人在逋| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲av一区综合| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看 | 中文字幕精品亚洲无线码一区| 一本一本综合久久| 免费观看的影片在线观看| 久久久久久大精品| 人人妻人人澡欧美一区二区| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 校园春色视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 麻豆成人午夜福利视频| 精品一区二区三区视频在线| 国产黄色小视频在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产高潮美女av| 亚洲国产精品合色在线| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产日本99.免费观看| 午夜福利在线观看吧| 哪里可以看免费的av片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产老妇女一区| 91在线观看av| av黄色大香蕉| 色视频www国产| 男插女下体视频免费在线播放| 69人妻影院| 精品乱码久久久久久99久播| 日本免费一区二区三区高清不卡| 色5月婷婷丁香| 真实男女啪啪啪动态图| 国产视频内射| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产视频一区二区在线看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲国产精品国产精品| 国产精华一区二区三区| 美女 人体艺术 gogo| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 深夜精品福利| 色在线成人网| 日日啪夜夜撸| 国产爱豆传媒在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 婷婷亚洲欧美| 直男gayav资源| 亚洲国产精品成人久久小说 | 亚洲美女黄片视频| 精品不卡国产一区二区三区| 91狼人影院| 亚洲人成网站高清观看| 国产v大片淫在线免费观看| 午夜福利视频1000在线观看| av在线天堂中文字幕| 色吧在线观看| 国产 一区精品| 日本黄大片高清| 91狼人影院| 青春草视频在线免费观看| 国产 一区 欧美 日韩| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 此物有八面人人有两片| 小说图片视频综合网站| 国产免费男女视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久久久九九精品影院| 国产高清有码在线观看视频| 丰满乱子伦码专区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产精品综合久久久久久久免费| 小说图片视频综合网站| 国产精品国产高清国产av| 少妇的逼水好多| 精品久久久久久久久久免费视频| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 在线看三级毛片| 午夜老司机福利剧场| 18禁在线播放成人免费| 精品免费久久久久久久清纯| 日韩精品有码人妻一区| 五月玫瑰六月丁香| 一级毛片电影观看 | 亚洲精品色激情综合| 男人舔女人下体高潮全视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产高潮美女av| 亚洲经典国产精华液单| 三级经典国产精品| 婷婷亚洲欧美| 色综合色国产| 亚洲最大成人中文| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产免费男女视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| 成人美女网站在线观看视频| 99热精品在线国产| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 在线国产一区二区在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 色视频www国产| 欧美色视频一区免费| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 夜夜夜夜夜久久久久| 日本欧美国产在线视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 观看免费一级毛片| 国产久久久一区二区三区| 成年女人毛片免费观看观看9| 少妇人妻精品综合一区二区 | 男人舔女人下体高潮全视频| 深夜a级毛片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 永久网站在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲av二区三区四区| 可以在线观看的亚洲视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 夜夜爽天天搞| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 久久久久久久亚洲中文字幕| 观看免费一级毛片| 丝袜喷水一区| 级片在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 精品日产1卡2卡| 国产精品永久免费网站| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 伦精品一区二区三区| av在线亚洲专区| 日韩欧美在线乱码| 久久亚洲国产成人精品v| 免费人成在线观看视频色| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产探花在线观看一区二区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美高清成人免费视频www| 91狼人影院| 国产高清不卡午夜福利| 色噜噜av男人的天堂激情| 高清日韩中文字幕在线| 国产精品免费一区二区三区在线| 少妇的逼好多水| 淫秽高清视频在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美成人一区二区免费高清观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久九九热精品免费| 熟女人妻精品中文字幕| 桃色一区二区三区在线观看| 极品教师在线视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产久久久一区二区三区| av在线老鸭窝| 成人精品一区二区免费| 特级一级黄色大片| 精品福利观看| 国产三级在线视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 高清日韩中文字幕在线| АⅤ资源中文在线天堂| 中国国产av一级| 校园人妻丝袜中文字幕| 一本久久中文字幕| 最近2019中文字幕mv第一页| 女人被狂操c到高潮| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产伦在线观看视频一区| 黄色配什么色好看| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久久午夜欧美精品| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久久久久久久久黄片| 长腿黑丝高跟| 黄色视频,在线免费观看| 岛国在线免费视频观看| 禁无遮挡网站| 女人被狂操c到高潮| 观看免费一级毛片| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲成人av在线免费| 97碰自拍视频| 少妇丰满av| 国产精品日韩av在线免费观看| 一区二区三区四区激情视频 | 深夜精品福利| 日韩强制内射视频| 免费大片18禁| 日日摸夜夜添夜夜爱| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 欧美日本视频| 日韩国内少妇激情av| 国语自产精品视频在线第100页| 国产高清不卡午夜福利| 国产男靠女视频免费网站| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲精品色激情综合| 中国国产av一级| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲av免费高清在线观看| 日韩高清综合在线| 熟女人妻精品中文字幕| 又爽又黄无遮挡网站| 校园春色视频在线观看| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美高清成人免费视频www| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 精品不卡国产一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| 国产av不卡久久| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久草成人影院| 欧美丝袜亚洲另类| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲第一区二区三区不卡| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 欧美一区二区国产精品久久精品| 一边摸一边抽搐一进一小说| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲av中文av极速乱| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久精品综合一区二区三区| 美女内射精品一级片tv| 久99久视频精品免费| 亚洲人成网站在线播| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 大型黄色视频在线免费观看| av国产免费在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 一夜夜www| 老司机影院成人| 国产单亲对白刺激| 久久久精品大字幕| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 欧美三级亚洲精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 一进一出抽搐动态| 最新在线观看一区二区三区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产伦在线观看视频一区| 国产爱豆传媒在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 久久6这里有精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产成人一区二区在线| 精品熟女少妇av免费看| 日本色播在线视频| 精品午夜福利在线看| 国产高清有码在线观看视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产毛片a区久久久久| 亚洲精品亚洲一区二区| 精品国产三级普通话版| 国产精品爽爽va在线观看网站| videossex国产| 免费看av在线观看网站| 亚洲丝袜综合中文字幕| 全区人妻精品视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 国模一区二区三区四区视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 天天一区二区日本电影三级| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 美女黄网站色视频| 日日干狠狠操夜夜爽| aaaaa片日本免费| 久久久久久久亚洲中文字幕| 色综合色国产| 欧美日本亚洲视频在线播放| 九色成人免费人妻av| 免费搜索国产男女视频| 中出人妻视频一区二区| 成人欧美大片| 国产高清不卡午夜福利| 午夜福利18| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美日韩在线观看h| 亚洲无线在线观看| 在现免费观看毛片| 亚洲天堂国产精品一区在线| 少妇高潮的动态图| 一级a爱片免费观看的视频| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲国产精品成人久久小说 | 国模一区二区三区四区视频| 免费看日本二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产精品人妻久久久影院| 国产成人影院久久av| 亚洲天堂国产精品一区在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 热99在线观看视频| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲久久久久久中文字幕| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久久成人免费电影| 免费搜索国产男女视频| 免费看日本二区| 国产伦在线观看视频一区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 麻豆国产97在线/欧美| 午夜精品在线福利| 中文在线观看免费www的网站| 国产毛片a区久久久久| 亚洲欧美日韩无卡精品| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产淫片久久久久久久久| 久久久久久久亚洲中文字幕| av天堂中文字幕网| 看非洲黑人一级黄片| 观看美女的网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产亚洲精品av在线| 老熟妇仑乱视频hdxx| 黑人高潮一二区| 男插女下体视频免费在线播放| 别揉我奶头 嗯啊视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 欧美一区二区亚洲| 麻豆乱淫一区二区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 不卡一级毛片| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲高清免费不卡视频| 国产精品久久电影中文字幕| 99久久九九国产精品国产免费| 少妇丰满av| 久久九九热精品免费| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲成人久久性| 亚洲最大成人av| 秋霞在线观看毛片| 看片在线看免费视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产精品爽爽va在线观看网站| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 麻豆国产97在线/欧美| 国产视频内射| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产伦精品一区二区三区视频9| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲三级黄色毛片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 久久久久久大精品| 麻豆乱淫一区二区| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 最近最新中文字幕大全电影3| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 国产单亲对白刺激| 九九在线视频观看精品| 亚洲av成人av| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 级片在线观看| 日本与韩国留学比较| 国产精品久久视频播放| 免费一级毛片在线播放高清视频| 婷婷色综合大香蕉| 最后的刺客免费高清国语| 99精品在免费线老司机午夜| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 卡戴珊不雅视频在线播放| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产成人影院久久av| 中文资源天堂在线| 国产精品久久久久久精品电影| 精品无人区乱码1区二区| 欧美激情国产日韩精品一区| 最新中文字幕久久久久| videossex国产| 男女那种视频在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| a级毛片免费高清观看在线播放| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产精品1区2区在线观看.| 国产伦精品一区二区三区视频9| 春色校园在线视频观看| 免费观看精品视频网站| av天堂在线播放| 亚洲七黄色美女视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲熟妇熟女久久| 最新在线观看一区二区三区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| www.色视频.com| 老司机影院成人| 国产亚洲精品av在线| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产伦在线观看视频一区| 黄片wwwwww| 免费观看的影片在线观看| 91在线观看av| 午夜a级毛片| 国产精华一区二区三区| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 99国产极品粉嫩在线观看| 嫩草影院入口| 免费人成在线观看视频色| 91av网一区二区| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产精品乱码一区二三区的特点| 免费电影在线观看免费观看| 麻豆乱淫一区二区| av天堂中文字幕网| 露出奶头的视频| 久久精品国产亚洲av天美| 精品人妻偷拍中文字幕| 成人午夜高清在线视频| 国产色婷婷99| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说 | 午夜视频国产福利| 少妇丰满av| 日韩 亚洲 欧美在线| 国语自产精品视频在线第100页| 国产黄a三级三级三级人| 欧美另类亚洲清纯唯美| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 性色avwww在线观看| 在线国产一区二区在线| 精品国产三级普通话版| 国产淫片久久久久久久久| 内射极品少妇av片p| 国产精品,欧美在线| a级毛色黄片| 插逼视频在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 午夜福利成人在线免费观看| av在线蜜桃| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲三级黄色毛片| 少妇被粗大猛烈的视频| 老司机影院成人| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产精品一及| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 免费av不卡在线播放| 丰满乱子伦码专区| 国产91av在线免费观看| 午夜福利高清视频| av卡一久久| 免费av观看视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲经典国产精华液单| 男女边吃奶边做爰视频| 高清毛片免费看| 亚洲精品在线观看二区| 99riav亚洲国产免费| 国产伦在线观看视频一区| 日韩三级伦理在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 在线观看av片永久免费下载| 免费人成视频x8x8入口观看| 少妇的逼水好多| 五月伊人婷婷丁香| 1024手机看黄色片| 天天一区二区日本电影三级| 国产亚洲91精品色在线| 国产精品久久电影中文字幕| 此物有八面人人有两片| 日韩高清综合在线| 中文资源天堂在线| 亚洲精品色激情综合| 亚洲不卡免费看| 日本色播在线视频| 国产真实乱freesex| 日本-黄色视频高清免费观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 久久久久久久久大av| 成年女人毛片免费观看观看9| 12—13女人毛片做爰片一| 91久久精品国产一区二区成人| 国产精品野战在线观看| 久久亚洲精品不卡| 99热全是精品| 国产极品精品免费视频能看的| 日本a在线网址| 免费av观看视频| 国产精品人妻久久久影院| 精品久久久久久成人av| 精品人妻偷拍中文字幕| 午夜老司机福利剧场| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产成人福利小说| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产成人aa在线观看| 在线天堂最新版资源| 久久6这里有精品| 久久亚洲国产成人精品v| 国产精品一区二区三区四区久久| 免费黄网站久久成人精品| 久久精品国产自在天天线| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久久午夜欧美精品| 丝袜美腿在线中文| 老女人水多毛片| 成人国产麻豆网| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 美女大奶头视频| 午夜激情欧美在线| 不卡一级毛片| 日韩高清综合在线| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 校园人妻丝袜中文字幕| 18+在线观看网站| 色哟哟·www| 中文字幕久久专区| 99热只有精品国产| 久久久久精品国产欧美久久久| www日本黄色视频网| 麻豆av噜噜一区二区三区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产真实乱freesex| 日本-黄色视频高清免费观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 偷拍熟女少妇极品色| 少妇的逼水好多| 变态另类丝袜制服| 精品久久久久久久久久免费视频| 99热网站在线观看| 内地一区二区视频在线| 一级a爱片免费观看的视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久久久性生活片| 此物有八面人人有两片| 国产精品一区www在线观看| 亚洲成人久久性| 亚洲国产色片| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| av在线蜜桃| 最近在线观看免费完整版| 成年女人看的毛片在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 色哟哟哟哟哟哟| 麻豆国产av国片精品| 不卡一级毛片| 1024手机看黄色片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 好男人在线观看高清免费视频| 免费在线观看影片大全网站| 久久久国产成人免费| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 色视频www国产| av在线观看视频网站免费| 麻豆乱淫一区二区| av中文乱码字幕在线| a级毛色黄片| 亚洲美女黄片视频| 成人亚洲精品av一区二区| 久久这里只有精品中国| 级片在线观看| 日本 av在线| 中文字幕免费在线视频6| 草草在线视频免费看| 级片在线观看| 亚洲av美国av| 国产精品电影一区二区三区| 国产精品日韩av在线免费观看| av在线亚洲专区| 69人妻影院| 亚洲成人av在线免费|