多國(guó)（地區(qū)）罕用藥制度比較分析

甘玨 徐珊萍 陳永法* 胡廷熹

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 南京 211198；2. 東瑞制藥（控股）有限公司 蘇州 215128）

罕見(jiàn)病又稱(chēng)“孤兒病”，是指非常少見(jiàn)且患病率低的疾病總稱(chēng)。那么發(fā)病率低到什么比例可以稱(chēng)之為罕見(jiàn)病呢？這一點(diǎn)全球尚無(wú)統(tǒng)一的定義，各國(guó)（地區(qū)）對(duì)罕見(jiàn)病認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)上也存在差異。世界衛(wèi)生組織（WHO）將其定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65%~1%的疾病或病變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前大約有5 000~8 000多種罕見(jiàn)病，約80%的病因源于基因問(wèn)題，全球罕見(jiàn)病患者人數(shù)粗略估計(jì)為4億[1]。

由于罕見(jiàn)病認(rèn)知程度低，且罕見(jiàn)病藥物（以下簡(jiǎn)稱(chēng)罕用藥）市場(chǎng)需求量小、研發(fā)費(fèi)用昂貴，在未來(lái)的銷(xiāo)售中可能無(wú)法收回研發(fā)成本等因素，國(guó)內(nèi)大多數(shù)企業(yè)不愿開(kāi)發(fā)。從而導(dǎo)致國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病患者只能轉(zhuǎn)而尋求進(jìn)口藥品，進(jìn)口藥品價(jià)格高昂，一般家庭難以承受。因此，維護(hù)這些患者的健康權(quán)和基本醫(yī)療權(quán)是提高國(guó)民健康素質(zhì)，讓罕見(jiàn)病患者“用得上藥，用得起藥”[2]，促進(jìn)和諧社會(huì)建設(shè)的重要內(nèi)容。

本文通過(guò)對(duì)比歐盟、美國(guó)、澳大利亞、新加坡、日本和我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)對(duì)罕用藥的選定和審評(píng)激勵(lì)制度情況，探討我國(guó)制定罕用藥相關(guān)法規(guī)的思路。

1 多國(guó)（地區(qū)）罕見(jiàn)病及罕用藥定義的區(qū)別

迄今為止，多數(shù)國(guó)家（地區(qū)）對(duì)罕見(jiàn)病及罕用藥均有明確定義，并以專(zhuān)門(mén)的法律法規(guī)形式表述（見(jiàn)表1）。目前，對(duì)罕見(jiàn)病和罕用藥的法規(guī)分兩類(lèi)：一是頒布專(zhuān)門(mén)的法律法規(guī)，如美國(guó)、歐盟、新加坡和臺(tái)灣；二是從藥品相關(guān)法規(guī)中的個(gè)別章節(jié)或者個(gè)別條款對(duì)罕見(jiàn)病和罕用藥下定義，制定相關(guān)政策，并制定相關(guān)支持計(jì)劃 ，用于促進(jìn)罕用藥的開(kāi)發(fā)，如日本和澳大利亞。

表1 各國(guó)（地區(qū)）罕見(jiàn)病定義和相關(guān)法規(guī)對(duì)比

從表1看出，這些國(guó)家對(duì)罕見(jiàn)病定義的依據(jù)不盡相同。我們將這些判斷依據(jù)分為：疾病流行性、病例數(shù)、嚴(yán)重程度、針對(duì)該疾病的醫(yī)療現(xiàn)狀和治療藥物的投資回報(bào)5類(lèi)。美國(guó)、日本、澳大利亞和新加坡是采納病例數(shù)作為罕見(jiàn)病標(biāo)準(zhǔn)， 歐盟和中國(guó)臺(tái)灣則采納該病的流行性作為標(biāo)準(zhǔn)，還兼顧考慮了是否存在足夠的診療手段。所不同的是，美國(guó)和歐盟將該藥物的投資回報(bào)也作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)之一，這一點(diǎn)日本和澳大利亞沒(méi)有采用。特別的是，日本將罕用藥研究切實(shí)可行作為一個(gè)重要指標(biāo)設(shè)立，其他國(guó)家均沒(méi)有。這是因?yàn)楹庇盟幍拈_(kāi)發(fā)需要耗費(fèi)公共資源，這一指標(biāo)設(shè)立是為了保證公共資源的利用更有效[3]。雖然在罕見(jiàn)病的定義上不完全一致，但是，我們發(fā)現(xiàn)，“罕見(jiàn)”是各國(guó)判斷罕見(jiàn)病和罕用藥的共同特點(diǎn)。此外，各國(guó)和地區(qū)之間互相認(rèn)同對(duì)罕見(jiàn)病藥物的選定。例如美國(guó)FDA、歐盟EMA和加拿大藥物管理部門(mén)均拒絕某罕見(jiàn)病藥物的選定的話，那么澳大利亞也同樣拒絕此藥選定為罕見(jiàn)病藥物[4]。

2 各國(guó)（地區(qū)）對(duì)罕用藥開(kāi)發(fā)的激勵(lì)措施

罕見(jiàn)病患者是一類(lèi)特殊的弱勢(shì)群體，如果政府和社會(huì)不加以關(guān)愛(ài)，他們則享受不到平等的社會(huì)保障和醫(yī)療權(quán)利。這類(lèi)疾病的特點(diǎn)即“罕見(jiàn)”，發(fā)病率低，患者數(shù)少。因此，如果不對(duì)醫(yī)藥公司加以恰當(dāng)?shù)募?lì)，考慮成本效益比，大多數(shù)醫(yī)藥公司是不會(huì)愿意開(kāi)發(fā)此類(lèi)藥品的。通過(guò)對(duì)各國(guó)（地區(qū)）罕用藥開(kāi)發(fā)的激勵(lì)措施比較分析發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)表2），各國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)激勵(lì)可以分為市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、加速審批、稅費(fèi)減免、方案支持和其他措施這5類(lèi)，由于各國(guó)（地區(qū)）經(jīng)濟(jì)發(fā)展、疾病譜、患者數(shù)以及醫(yī)療保障制度的不同，這5個(gè)方面存在一些差異。

表2 各國(guó)（地區(qū)）對(duì)罕見(jiàn)病藥物不同的激勵(lì)措施對(duì)比

2.1 市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)

市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)是指一段時(shí)間內(nèi)，針對(duì)同一適應(yīng)證，與已授權(quán)的罕用藥相似或者同樣的藥品，法規(guī)主管機(jī)構(gòu)不能給以確認(rèn)和授權(quán)。美國(guó)藥物的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)分為4種：新化學(xué)單體、新臨床試驗(yàn)、罕用藥和兒科用藥，患者數(shù)少于20萬(wàn)或超過(guò)20萬(wàn)但無(wú)法在7年內(nèi)回收其成本的藥物，或者同一藥物增加罕見(jiàn)病適應(yīng)證的均享受市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)[5]。歐盟的罕用藥由歐洲罕用藥委員會(huì)（Committee for Orphan Medicinal Products，COMP）審查，然后提交歐盟委員會(huì)，通過(guò)批準(zhǔn)的藥物可享有10年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

值得注意的事，根據(jù)歐盟、臺(tái)灣和美國(guó)的法規(guī)，如果第二位申請(qǐng)者證明針對(duì)相同適應(yīng)證的藥物與已批準(zhǔn)的罕見(jiàn)病藥物沒(méi)有相似性，市場(chǎng)獨(dú)占期可能會(huì)被中斷。并且，如果第二位申請(qǐng)者證明了臨床優(yōu)越性，市場(chǎng)獨(dú)占期也可能被打破。也就是說(shuō)，如果一個(gè)新的罕用藥能證明比已授權(quán)的罕用藥更安全、有效、或者臨床效果更好，那么已授權(quán)藥物的市場(chǎng)獨(dú)占期即中斷。

在歐盟、美國(guó)和臺(tái)灣，當(dāng)?shù)诙簧暾?qǐng)者證明首位申請(qǐng)者不能為患者提供足夠數(shù)量的罕用藥時(shí)，第二位申請(qǐng)者有可能獲得原研藥申請(qǐng)者的同意或者給予授權(quán)進(jìn)行生產(chǎn)。臺(tái)灣的《罕見(jiàn)病藥物法》規(guī)定，如果首位授權(quán)的罕見(jiàn)病藥物價(jià)格不合理，允許打破其市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。日本當(dāng)局對(duì)罕見(jiàn)病藥物有個(gè)10年的“重檢期”，實(shí)際上這10年相當(dāng)于該藥品的保護(hù)期，功能等同于市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)?！爸貦z期”的概念由1979年引入，意指在此期間，相同藥物的其他任何申請(qǐng)者都不得遞交相同活性物質(zhì)的上市銷(xiāo)售申請(qǐng)。而澳大利亞罕用藥和非罕用藥的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)一樣，都是5年。

2.2 特殊審批措施

擁有罕用藥相關(guān)法規(guī)的國(guó)家和地區(qū)對(duì)罕見(jiàn)病藥物均實(shí)施可能的快徑審評(píng)、加速審批或優(yōu)先審評(píng)政策。加速審批法和快徑審評(píng)法均為FDA首創(chuàng)，分別在1992年和2007年提出，隨后被編入法律正式實(shí)施，目的是為了縮短審評(píng)時(shí)間，能讓嚴(yán)重疾病，或者危重疾病患者盡早獲得藥品給他們帶來(lái)的益處。以美國(guó)為例，自《罕用藥法》頒布后，加速審評(píng)法共促進(jìn)80多個(gè)新化學(xué)單體提前上市，其中有49個(gè)都是罕用藥，同時(shí)也使平均審評(píng)時(shí)間從1993年（以下均指財(cái)政年度）的19個(gè)月，縮短為2011年的9.9個(gè)月。僅以2012年為例，F(xiàn)DA審評(píng)通過(guò)的35個(gè)新藥中，12個(gè)是通過(guò)快徑審評(píng)獲批，12個(gè)是通過(guò)優(yōu)先審評(píng)獲批，2個(gè)是通過(guò)加速審評(píng)獲批的，其中9個(gè)為罕用藥[6]。

日本對(duì)罕用藥的審評(píng)也采取快徑審評(píng)法，這一方法的實(shí)施使罕用藥的審評(píng)時(shí)間（約為10個(gè)月）比常用藥（至少12個(gè)月）要快一些。

2.3 稅費(fèi)減免

歐盟自2007年起規(guī)定申報(bào)罕用藥的公司可以減免全部的方案支持及后續(xù)費(fèi)用，減免全部的預(yù)授權(quán)檢查費(fèi)用，新藥申請(qǐng)費(fèi)用減半，以及針對(duì)中小企業(yè)，新藥申請(qǐng)成功后第一年的相關(guān)費(fèi)用也減半[7]。

根據(jù)1992年頒布《處方藥申請(qǐng)者付費(fèi)法》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），豁免罕用藥的申請(qǐng)費(fèi)用，減免臨床試驗(yàn)50%的費(fèi)用，剩余的50%也可以減免，只要提交的資料符合要求，總的費(fèi)用減免可以達(dá)到70%[8-9]。

日本減免罕用藥申請(qǐng)者50%的臨床研究費(fèi)用，以及免除高達(dá)10%的企業(yè)所得稅和6%的研究費(fèi)用。但從1999年開(kāi)始，政策更加優(yōu)惠。如果當(dāng)年總研究費(fèi)用超過(guò)過(guò)去5年中3年的年總研究費(fèi)用平均值，當(dāng)年總研究費(fèi)用的15 %可從公司稅中減免，最高達(dá)公司稅的12%[10]。

臺(tái)灣的罕用藥研究部門(mén)可以向臺(tái)灣地區(qū)主管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)補(bǔ)助，最高費(fèi)用可以達(dá)到實(shí)際費(fèi)用的70%，具體額度以“罕見(jiàn)疾病及藥物審議委員會(huì)”審議的額度為準(zhǔn)[11]。而澳大利亞在罕用藥申請(qǐng)者的稅費(fèi)減免上沒(méi)有給予任何優(yōu)惠政策。

2.4 方案支持

表2中的五國(guó)（地區(qū)）除澳大利亞外，均會(huì)給予罕用藥申請(qǐng)者提供免費(fèi)的技術(shù)支持，信息咨詢(xún)等服務(wù)，甚至貫穿于整個(gè)罕用藥研發(fā)的全過(guò)程。如日本厚生勞動(dòng)省會(huì)為罕用藥申請(qǐng)者提供免費(fèi)的咨詢(xún)服務(wù)，給予專(zhuān)門(mén)的指導(dǎo)，包括數(shù)據(jù)提供，臨床試驗(yàn)指導(dǎo)，和橋接實(shí)驗(yàn)等等[12]。歐盟自1999年頒布?xì)W盟第141/2000 號(hào)法規(guī)后，于2000年成立了罕用藥委員會(huì)，且從1998-2013年實(shí)施了3個(gè)框架計(jì)劃，即框架協(xié)議五（1998-2002年）、框架協(xié)議六（2003-2006年）和框架協(xié)議七（2007-2013年）[13]。歐盟在框架協(xié)議七中，建立了歐洲企業(yè)網(wǎng)，有近400家公司和組織加入，遍布40多個(gè)多家，為醫(yī)藥公司，尤其是中小企業(yè)提供技術(shù)支持和信息咨詢(xún)，以及開(kāi)展“倫理幫助臺(tái)（ethic help desk）”咨詢(xún)，為所有參與框架協(xié)議七的項(xiàng)目提供研究中涉及倫理學(xué)方面的信息咨詢(xún)[14]。

2.5 其他激勵(lì)措施

迄今為止，歐盟的3個(gè)框架協(xié)議計(jì)劃共為156個(gè)罕見(jiàn)病項(xiàng)目撥款5億多歐元。據(jù)報(bào)道，歐盟在2020年前，還將為近200個(gè)罕用藥撥款1 870萬(wàn)歐元[12]。美國(guó)《罕用藥法》規(guī)定，政府有義務(wù)為罕用藥的研發(fā)招募基金。例如，F(xiàn)DA專(zhuān)門(mén)支持罕用藥的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。該規(guī)定是有競(jìng)爭(zhēng)性的，只有一部分申請(qǐng)能獲得成功，每年約給大學(xué)或企業(yè)12~15份撥款。迄今一共幫助超過(guò)45個(gè)罕見(jiàn)病藥物獲得授權(quán)。FDA密切跟蹤申請(qǐng)者制定的計(jì)劃，并為研究者提供足夠的培訓(xùn)。此外，美國(guó)人類(lèi)健康服務(wù)部的國(guó)家研究所也鼓勵(lì)和支持罕見(jiàn)病藥物這一領(lǐng)域的一些研究，總金額大約為每年1億美元，從而大力促進(jìn)了該類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)和研究[15]。

臺(tái)灣的中央主管機(jī)構(gòu)是通過(guò)一些經(jīng)濟(jì)激勵(lì)和撥款來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)，對(duì)生產(chǎn)和研發(fā)者給予獎(jiǎng)金獎(jiǎng)勵(lì)，所需經(jīng)費(fèi)由衛(wèi)生署編列預(yù)算支出，也可接受團(tuán)體、單位或個(gè)人的捐助[16]。

盡管有上述的激勵(lì)政策，但是罕用藥開(kāi)發(fā)過(guò)程的巨大難度、臨床試驗(yàn)受試者數(shù)目的稀少以及上市后僅能從數(shù)目很小的患者中獲得開(kāi)發(fā)成本的回報(bào)，導(dǎo)致了此類(lèi)藥物的高價(jià)。如果罕用藥藥價(jià)高昂或不能從醫(yī)療保險(xiǎn)中報(bào)銷(xiāo)，那么患者也仍然“用不起藥”。因此，完善的罕用藥法規(guī)應(yīng)和醫(yī)療保障制度結(jié)合在一起。

3 罕見(jiàn)病法規(guī)建立對(duì)促進(jìn)罕用藥開(kāi)發(fā)的效果

自1983年美國(guó)《罕用藥法》實(shí)施以來(lái)，帶動(dòng)了許多國(guó)家和地區(qū)開(kāi)始關(guān)注罕見(jiàn)病，推動(dòng)了罕用藥的開(kāi)發(fā)。據(jù)報(bào)道，2012-2018年全球罕用藥市場(chǎng)的年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)約為7.4%，到2018年，全球罕用藥的市值將有可能達(dá)到1 270億美元，而罕用藥將會(huì)占到處方藥銷(xiāo)售額的15%。僅歐盟和日本，2012年被確定為罕用藥的數(shù)目分別增長(zhǎng)了44%和33%。

表3 已選定和已批準(zhǔn)的罕用藥（截至2012年6月）

罕用藥和非罕用藥一樣，開(kāi)發(fā)過(guò)程中同樣會(huì)出現(xiàn)失敗的例子。因此，雖然很多罕見(jiàn)病藥物已被選定，但是只有一部分最后能獲得批準(zhǔn)。從表3可以看出，日本罕用藥通過(guò)審評(píng)的比例很高，達(dá)到64.3%。這跟日本將罕見(jiàn)病藥物研究計(jì)劃的可行性作為其藥物選定的重要指標(biāo)有關(guān)，國(guó)外藥企充分利用了日本對(duì)罕用藥的優(yōu)惠政策，大力進(jìn)入日本市場(chǎng)。澳大利亞對(duì)罕用藥開(kāi)發(fā)沒(méi)有稅費(fèi)減免，政府撥款也并不很多，罕用藥通過(guò)的比例是26.8%，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較高，這跟澳大利亞接受其他國(guó)家認(rèn)同的罕見(jiàn)病藥物的政策有關(guān)。

與這些國(guó)家相比，我國(guó)有著世界第一的人口數(shù)量和位居世界第二的經(jīng)濟(jì)體量，目前尚沒(méi)有一種針對(duì)罕見(jiàn)病治療的藥物上市。2010年5月，上海舉行的中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)研究會(huì)上，專(zhuān)家學(xué)者達(dá)成共識(shí)，將中國(guó)的罕見(jiàn)病定義為：全國(guó)人群中患病率低于五十萬(wàn)分之一或者新生兒低于萬(wàn)分之一[17]。但是，我國(guó)目前仍未有一項(xiàng)有關(guān)罕見(jiàn)病或者罕用藥的專(zhuān)門(mén)法規(guī)，僅在2007年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中，第一章第四條和第四章第四十五條提及“對(duì)疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批”和“治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的藥物可以實(shí)施特殊審批”的描述[18]，也并未給出罕見(jiàn)病的確切定義。從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2010年、2011年和2012年《藥品注冊(cè)審評(píng)報(bào)告》中，可以看出審評(píng)中心持續(xù)3年均有進(jìn)口藥品和國(guó)產(chǎn)新藥審批通過(guò)或者進(jìn)入臨床，為我國(guó)的罕見(jiàn)病患者提供了更多的臨床藥品和治療手段。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，一個(gè)國(guó)家（地區(qū)）經(jīng)濟(jì)越發(fā)達(dá)，對(duì)罕見(jiàn)病和罕用藥的關(guān)注程度就越高，充分保障了每位公民的平等醫(yī)療權(quán)。黨的十八大報(bào)告中提及“病有所醫(yī)”，每位患者都應(yīng)享受同等的健康權(quán)和基本醫(yī)療權(quán)，我國(guó)罕見(jiàn)病患者需要我們更多的關(guān)愛(ài)。我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)完全具有開(kāi)發(fā)罕用藥的能力，加上我國(guó)天然資源豐富，寶貴的中藥資源能為我們提供巨大的分子庫(kù)。我們需要整合各學(xué)科的力量，從以下幾方面入手：① 借助流行病學(xué)方法，參考各國(guó)的罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合我國(guó)醫(yī)療情況，盡快確定罕見(jiàn)病的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；② 制定鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)罕用藥相應(yīng)的具體制度，如成立專(zhuān)門(mén)的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)罕用藥審評(píng)、設(shè)立專(zhuān)項(xiàng)基金用于罕用藥開(kāi)發(fā)、給予罕用藥開(kāi)發(fā)提供更多的技術(shù)支持、鼓勵(lì)中小企業(yè)參與到罕用藥開(kāi)發(fā)中來(lái)、減免稅費(fèi)等等；③ 研究罕用藥進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)的方式，盡可能幫助罕見(jiàn)病患者降低持續(xù)治療的費(fèi)用；④ 積極與非政府組織和民間公益性組織合作，提高公眾對(duì)罕見(jiàn)病的了解，以及加強(qiáng)醫(yī)學(xué)界對(duì)罕見(jiàn)病的知識(shí)普及，建立罕見(jiàn)病例報(bào)告制度等。

總之，我國(guó)罕見(jiàn)病和罕用藥制度的建立迫在眉睫，任務(wù)也非常艱巨，需要社會(huì)各界的共同努力，盡快為罕見(jiàn)病患者提供合適的藥物，提高他們的生活質(zhì)量。

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