硫辛酸注射液治療百草枯中毒所致肺損害的臨床研究

于明克 焦麗強(qiáng)

(中國人民解放軍第二五一醫(yī)院急救中心，河北 張家口 075000)

百草枯(paraquat，PQ)商品名為克蕪蹤，是一種速效、非選擇性、觸殺性除草劑［1］，除草效果好，極少殘留，土壤分解快，多年來廣泛應(yīng)用，不影響周圍環(huán)境，是目前世界上第二大噸位除草劑品種［2－3］。百草枯屬于中等毒類農(nóng)藥，對皮膚、肺臟、肝臟、腎臟等全身多器官均有不同程度的損傷，其中以肺毒性最為突出，肺纖維化是百草枯中毒死亡的主要原因［2，4－6］。目前，利用硫辛酸治療百草枯中毒所致肺損害的國內(nèi)外報(bào)道相對較少。2007－08—2012－08，我們運(yùn)用硫辛酸注射液治療急性百草枯中毒所致肺損害33例，并與一般常規(guī)治療33例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部66例均為我院急救中心PQ中毒患者，均有明確的口服PQ自殺病史，隨機(jī)分為2組。治療組33例，男15例，女18例;年齡13～65歲，平均(25.8±8.8)歲;服藥量20～200 mL，平均(78.6 ±29.4)mL;服藥后至就診時(shí)間(11.5±3.6)h;入院時(shí)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)7例，多器官功能障礙綜合征(MODS)8例;肺部影像學(xué)表現(xiàn):點(diǎn)狀片影3例，磨玻璃影4例。對照組33例，男16例，女17例;年齡13～65歲，平均(24.6±8.4)歲;服藥量20～200 mL，平均(77.6 ±28.9)mL;服藥后至就診時(shí)間(11.3±3.8)h;入院時(shí)發(fā)生ARDS 6例，MODS 5例;肺部影像學(xué)表現(xiàn):點(diǎn)狀片影4例，磨玻璃影5例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷依據(jù)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①有明確口服百草枯史;②臨床表現(xiàn):輕者胸痛、咳嗽、氣急，部分患者常合并有自發(fā)性氣胸或皮下氣腫;重者呼吸窘迫、發(fā)紺、嚴(yán)重呼吸困難、肺水腫，直至呼吸衰竭;③在7～28 d遲發(fā)不可逆的肺間質(zhì)纖維化，晚期出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，這種表現(xiàn)被命名為“百草枯肺”［7－8］。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 有肝硬化晚期、重癥肝炎及既往有肺部疾病患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 一般性治療:①立即催吐、清水洗胃。有條件者可加入漂白土反復(fù)洗胃，同時(shí)給予甘露醇導(dǎo)瀉、活性炭吸附。②防止肺損傷。應(yīng)用維生素C、還原型谷胱甘肽、甲潑尼龍、維生素E等，清除氧自由基。③加速毒物排泄、血液凈化治療。④禁止吸氧或避免高濃度氧吸入，因氧氣療可加速氧自由基形成，促進(jìn)死亡，故一般在動(dòng)脈血氧分壓＜5.33 kPa(40 mmHg)時(shí)予＞21%濃度氧氣治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用硫辛酸注射液(江蘇神龍藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059737)0.6 g加0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日2次靜脈滴注。

1.4 檢測指標(biāo) ①比較入院時(shí)、第7 d、第14 d胸部CT影像學(xué)變化。②病情轉(zhuǎn)歸:2個(gè)或2個(gè)以上器官功能障礙，無干預(yù)情況下不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的為MODS，比較2組的死亡率。③動(dòng)態(tài)監(jiān)測血?dú)夥治?以氧分壓低于健康人參考值下限者［p(O2)=100－0.3×年齡+5(mmHg)］為低氧血癥，氧分壓低于8.0 kPa(60 mmHg)為呼吸衰竭。氧合指數(shù)≤40.0 kPa(300 mmHg)為急性肺損傷(ALI)，氧合指數(shù)≤26.7 kPa(200 mmHg)為ARDS，比較需要機(jī)械通氣的例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組不同時(shí)間胸部CT片表現(xiàn)比較 見表1。

表1 2組不同時(shí)間胸部CT片表現(xiàn)比較 例

由表1可見，2組治療第1 d肺損害總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療第7、14 d，治療組肺損害總發(fā)生率均低于對照組(P＜0.05)。

2.2 2組發(fā)生呼吸系統(tǒng)異常［即低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭、急性肺損傷(ALI)、ARDS、機(jī)械通氣］情況比較 見表2。

表2 2組發(fā)生呼吸系統(tǒng)異常情況比較 例(%)

由表2可見，治療組低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭、ALI、ARDS及機(jī)械通氣發(fā)生率低于對照組(P＜0.05)。

2.3 病情轉(zhuǎn)歸 對照組發(fā)生MODS 20例(60.61%)，治療組10例(30.30%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);對照組臨床死亡 17例(51.52%)，治療組 11 例(33.33%)，2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，治療組低于對照組。

3 討論

百草枯進(jìn)入機(jī)體后可經(jīng)細(xì)胞膜的雙胺和多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體為肺Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞主動(dòng)攝取，從而選擇性聚集于肺，經(jīng)亞甲基四氫葉酸還原酶(NADPH)氧化－還原系統(tǒng)產(chǎn)生大量的活性氧類自由基，耗竭NADPH等還原物質(zhì)，損傷細(xì)胞膜、線粒體膜等生物膜及脫氧核糖核酸(DNA)和功能蛋白質(zhì)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，造成肺組織損傷和肺間質(zhì)不可逆性廣泛纖維化，破壞細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)［9］。

硫辛酸屬于維生素B族的物質(zhì)，也是一些微生物的內(nèi)源性生長因子。外源性硫辛酸具有抗炎癥及抗氧化作用［10］。百草枯中毒所致肺損傷是因炎癥作用和氧化損傷起到了關(guān)鍵作用，而硫辛酸在抗氧化和抑制炎癥遞質(zhì)方面有明顯的功能，其作用機(jī)制主要為:①硫辛酸治療百草枯中毒的炎癥機(jī)制主要通過減少了脂多糖(LPS)產(chǎn)生的炎癥因子聚集過程，使腫瘤壞死因子(TNF－α)減少，從而TNF－α抑制水通道蛋白－5的減少，逐漸使磷脂酰膽堿降解減少，使肺泡表面活性物質(zhì)得以增多，從而使在炎癥損傷過程中的肺泡順應(yīng)性變大，降低了肺泡表面張力，起到了相應(yīng)的保護(hù)機(jī)制。②硫辛酸本身就是一個(gè)抗氧化劑，能有效清除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化，使超氧化物歧化酶(SOD)消耗和丙二醛(MDA)的聚集減少，從而使肺部血管內(nèi)皮滲透性降低，有效地保護(hù)了血管內(nèi)皮，肺部組織進(jìn)一步得到保護(hù)［11－12］。③硫辛酸治療百草枯中毒的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制主因通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)以及蛋白激酶A途徑來達(dá)到，硫辛酸能刺激人類T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等產(chǎn)生cAMP產(chǎn)物，在急性炎癥中cAMP同時(shí)發(fā)揮了免疫調(diào)節(jié)劑的作用。在通過cAMP信號途徑的過程中，白細(xì)胞介素(IL)以及Th2淋巴細(xì)胞等的參與使得在炎癥過程中產(chǎn)生的諸如前列腺素E2等促炎癥介質(zhì)的產(chǎn)量改變，從而使得血管內(nèi)皮得到不同途徑的改善以及保護(hù)。而cAMP也能進(jìn)一步激活蛋白激酶A(PKA)途徑從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在cAMP/PKA途徑中，加入硫辛酸治療后明顯改變相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)，抑制IL－6、IL－7產(chǎn)生，并可能促進(jìn)合成IL－10，在一系列免疫進(jìn)程中，硫辛酸作為一個(gè)內(nèi)源性的物質(zhì)，對人體是比較安全的，硫辛酸加入治療的同時(shí)，通過以上的cAMP/PKA途徑來達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用，對于炎癥產(chǎn)生之前，產(chǎn)生細(xì)胞因子層面的改變，有效達(dá)到體內(nèi)的保護(hù)作用，并能進(jìn)一步拮抗在中毒過程中產(chǎn)生組織損傷，特別是肺組織損傷等［13］。

本組病例早期表現(xiàn)為肺紋理增多等表現(xiàn)，繼而表現(xiàn)出肺部點(diǎn)狀影、肺泡炎、肺纖維化等明顯增多，2周內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重肺損害的病例治療組占36.36%，對照組占63.64%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而治療組死亡率低于對照組(P＜0.05)，說明硫辛酸注射液治療百草枯中毒致肺損害療效較佳，臨床上可推廣使用。

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