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    HPLC法同時(shí)測(cè)定雙氯達(dá)克乳膏中2種主藥及防腐劑的含量

    2013-08-29 13:19:02陳紅君干志彬沈鳴袁杰余自成同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與藥理學(xué)研究室上海0009上海市腫瘤研究所上海0003
    中國(guó)藥房 2013年29期
    關(guān)鍵詞:氯霉素丙酸乳膏

    陳紅君,干志彬,沈鳴,袁杰,余自成#(.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院/上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與藥理學(xué)研究室,上海 0009;.上海市腫瘤研究所,上海 0003)

    雙氯達(dá)克乳膏為我院自制制劑,由氯霉素、丙酸氯倍他索等與乳膏基質(zhì)混勻制成,臨床上用于治療神經(jīng)性皮炎、銀屑病、濕疹和各種瘙癢等,療效確切。制劑中所用的羥苯乙酯為尼泊金酯類化合物,是一類很有效的防腐劑,普遍應(yīng)用于醫(yī)院制劑的軟膏和液體制劑處方中。近年來(lái)國(guó)外研究顯示其在臨床上有多種不良反應(yīng),尤以過(guò)敏反應(yīng)多見(jiàn)[1-2]。醫(yī)院外用乳膏劑中其常用量為0.1%[3],有報(bào)道[4]建議羥苯乙酯用量可控制在0.03%~0.06%,以降低其不良反應(yīng)發(fā)生幾率。因此醫(yī)藥學(xué)工作者應(yīng)控制這類防腐劑的處方含量在適宜水平,不宜高于目前的常用含量。為此,筆者建立了高效液相色譜(HPLC)法同時(shí)測(cè)定雙氯達(dá)克乳膏中氯霉素、丙酸氯倍他索及羥苯乙酯的含量,以控制制劑質(zhì)量,研究結(jié)果報(bào)道如下。

    1 材料

    1.1 儀器

    HPLC系統(tǒng),包括1525二元泵、2489紫外檢測(cè)器、2707自動(dòng)進(jìn)樣器、智能柱溫箱、BreezeTMSoftware色譜工作站(美國(guó)Waters公司);MS204S型電子分析天平(瑞士梅特勒公司);DK-S22型電熱恒溫水浴鍋(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司);超純水儀(美國(guó)Millipore公司)。

    1.2 藥品與試劑

    氯霉素對(duì)照品(批號(hào):130303-200614,純度:99.3%)、丙酸氯倍他索對(duì)照品(批號(hào):100302-200602,純度:99.8%)、醋酸氟輕松對(duì)照品(內(nèi)標(biāo),批號(hào):100010-201108,純度:99.6%,使用前105℃干燥2h)均來(lái)源于中國(guó)食品藥品檢定研究院;羥苯乙酯對(duì)照品(廣東省臺(tái)山市新寧制藥廠,批號(hào):20100701,純度:100.1%);雙氯達(dá)克乳膏(批號(hào):2012001、2012002、2012003,規(guī)格:每盒20g,含氯霉素0.2g、丙酸氯倍他索0.01g、羥苯乙酯0.02g)及不含主成分的空白基質(zhì)均由我院制劑室制備;試驗(yàn)用水均為超純水,甲醇為色譜純,磷酸二氫鉀為分析純。

    2 方法與結(jié)果[5-6]

    2.1 溶液的制備

    2.1.1 對(duì)照品混合溶液的制備。精密稱取對(duì)照品氯霉素250.0mg、丙酸氯倍他索50.0mg、內(nèi)標(biāo)7.5mg、羥苯乙酯25.0mg,分別置于25ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,制成質(zhì)量濃度分別為10.0、2.0、0.3、1.0mg/ml的對(duì)照品貯備液。分別精密量取除內(nèi)標(biāo)貯備液外的對(duì)照品貯備液適量,置于25ml量瓶中,再加入內(nèi)標(biāo)貯備液1.25ml,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,即制成含氯霉素0.4mg/ml、丙酸氯倍他索0.02mg/ml、羥苯乙酯0.04mg/ml,并含內(nèi)標(biāo)0.015mg/ml的對(duì)照品混合溶液。

    2.1.2 供試品溶液的制備。精密稱取雙氯達(dá)克乳膏1g(約含氯霉素10mg、丙酸氯倍他索0.5mg、羥苯乙酯1mg),置于25ml量瓶中,精密加內(nèi)標(biāo)溶液1.25ml,加甲醇約20ml,于70℃水浴中加熱10min,小心搖蕩使主藥盡量溶解;放冷,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,置于冰浴中冷卻2h以上,取出后用0.45μm微孔濾膜迅速濾過(guò),續(xù)濾液放冷,即得供試品溶液??瞻谆|(zhì)由不含3個(gè)被測(cè)組分的其他組分按處方比例制得,同法處理得空白基質(zhì)試液。

    2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇

    取丙酸氯倍他索(0.02mg/ml)、氯霉素(0.02mg/ml)、羥苯乙酯(0.008mg/ml)3溶液進(jìn)行掃描,光譜圖見(jiàn)圖1。

    圖1 3組分的紫外吸收光譜圖Fig 1 UV spectrums of 3components

    由圖1可見(jiàn),丙酸氯倍他索、羥苯乙酯及氯霉素的最大吸收波長(zhǎng)分別為240、256、277nm,同質(zhì)量濃度丙酸氯倍他索與氯霉素的最大吸收強(qiáng)度相當(dāng),0.008mg/ml的羥苯乙酯的最大吸收強(qiáng)度比其他2種組分的最大吸收強(qiáng)度高,加之樣品中3種組分含量之比為氯霉素-羥苯乙酯-丙酸氯倍他索=20∶2∶1,鑒于丙酸氯倍他索量最低,最大吸收較弱,此組分測(cè)定波長(zhǎng)選擇240nm為佳。筆者曾試驗(yàn)0~6min使用270nm、6~14min使用240nm的雙波長(zhǎng)檢測(cè),但由于波長(zhǎng)差距較大,轉(zhuǎn)化后基線漂移較大,導(dǎo)致內(nèi)標(biāo)峰形不好,丙酸氯倍他索含量測(cè)定準(zhǔn)確度不理想;且雙波長(zhǎng)檢測(cè)對(duì)儀器要求較高,影響方法的適用性。最終本文選定240nm為3種組分共同檢測(cè)的波長(zhǎng)。

    2.3 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    色譜柱:XBrigeTMC18(250mm×4.6mm,5μm);流動(dòng)相:0.02mol/L磷酸二氫鉀-甲醇(35∶65),流速:1.0ml/min;紫外檢測(cè)波長(zhǎng):240nm;進(jìn)樣量:20μl;柱溫:40℃;靈敏度:0.002AUFS。取“2.1”項(xiàng)下對(duì)照品混合溶液、供試品溶液和空白基質(zhì)試液進(jìn)樣分析。結(jié)果在該色譜條件下,氯霉素、羥苯乙酯、內(nèi)標(biāo)及丙酸氯倍他索的色譜峰形良好,保留時(shí)間分別為3.46、4.44、9.63、13.35min,4種組分的理論板數(shù)均大于2800,分離度均大于3.7,基質(zhì)不干擾主成分的測(cè)定,色譜圖見(jiàn)圖2。

    圖2 高效液相色譜圖A.空白基質(zhì)試液;B.對(duì)照品混合溶液;C.供試品溶液;1.氯霉素;2.羥苯乙酯;3.內(nèi)標(biāo);4.丙酸氯倍他索Fig 2 HPLC chromatogramsA.blank matrix solution;B.mixed solution of substance control;C.test sample solution;1.chloramphenicol;2.ethylparaben;3.internal standard;4.clobetasol propionate

    2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    分別精密量取除內(nèi)標(biāo)溶液外的對(duì)照品貯備液適量,置于25ml量瓶中,再各加入內(nèi)標(biāo)貯備液1.25ml,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,制成一系列不同質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液(氯霉素為0.11、0.22、0.56、1.11、2.22mg/ml,丙酸氯倍他索為 0.005、0.01、0.028、0.056、0.11mg/ml,羥苯乙酯為 0.01、0.02、0.056、0.11、0.22mg/ml),進(jìn)樣測(cè)定。氯霉素與羥苯乙酯分別按外標(biāo)法以色譜峰面積(y)對(duì)質(zhì)量濃度(x)進(jìn)行線性回歸,丙酸氯倍他索按內(nèi)標(biāo)法以丙酸氯倍他索與內(nèi)標(biāo)峰面積之比(y)對(duì)質(zhì)量濃度(x)進(jìn)行線性回歸,結(jié)果見(jiàn)表1。

    2.5 精密度試驗(yàn)

    表1 3種組分的線性關(guān)系(n=5)Tab 1Linear ranges of 3components(n=5)

    取對(duì)照品混合溶液適量,分別在同日內(nèi)重復(fù)進(jìn)樣5次,測(cè)定其峰面積;另連續(xù)測(cè)定5d,每日進(jìn)樣1次。結(jié)果,氯霉素、丙酸氯倍他索、內(nèi)標(biāo)、羥苯乙酯的日內(nèi)RSD分別為0.63%、0.97%、0.83%、0.87%(n=5),日間 RSD 分別為 1.09%、1.26%、0.89%、0.95%(n=5)。

    2.6 回收率試驗(yàn)

    取空白基質(zhì)1g,精密稱定,共9份,按處方比例精密加入低、中、高不同量的氯霉素、丙酸氯倍他索和羥苯乙酯對(duì)照品,按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,進(jìn)樣測(cè)定。以標(biāo)準(zhǔn)曲線定量各被測(cè)組分,回收率試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

    表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab 2Results of recovery tests(n=9)

    2.7 樣品含量測(cè)定

    精密稱取雙氯達(dá)克乳膏1g(約含氯霉素10mg,丙酸氯倍他索0.5mg,羥苯乙酯1mg)置于25ml量瓶中,精密加內(nèi)標(biāo)溶液1.25ml,按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,進(jìn)樣測(cè)定。氯霉素和羥苯乙酯按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量,丙酸氯倍他索以內(nèi)標(biāo)法計(jì)算含量。樣品中3組分含量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 樣品含量測(cè)定結(jié)果(n=4)Tab 3Results of content determination of samples(n=4)

    2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取供試品溶液適量,按“2.3”項(xiàng)下色譜條件,分別于第0、1、2、4、6、8、12h進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算。結(jié)果,供試品中氯霉素、丙酸氯倍他索及羥苯乙酯的RSD分別為0.59%、0.87%及0.89%,表明供試品溶液在12h內(nèi)穩(wěn)定。

    3 討論

    3.1 色譜柱的選擇

    本試驗(yàn)曾測(cè)試了色譜柱XBrigeTMC18(250mm×4.6mm,5μm)與Symmetry?C18(75mm×4.6mm,3.5μm)的分析效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用前種色譜柱,被測(cè)組分的分離度效果較好,且無(wú)重疊峰,因此選擇前者為分析色譜柱。

    3.2 流動(dòng)相體積比與柱溫的優(yōu)化

    為得到最快的分析速度和最好的分離度,本試驗(yàn)比較了0.02mol/L磷酸二氫鉀-甲醇流動(dòng)相在30∶70、35∶65和40∶60不同體積比下的測(cè)定結(jié)果。結(jié)果顯示體積比為30∶70時(shí),組分迅速洗脫,但分離度和峰形均不理想;而40∶60體積比下,各組分峰分離度良好,但洗脫時(shí)間太長(zhǎng);當(dāng)體積比為35∶65時(shí),洗脫時(shí)間、峰形得以兼顧,且峰2與峰1、峰3與峰2、及峰4與峰3之間的分離度分別為3.8、7.3及6.8,均與雜質(zhì)達(dá)到基線分離(見(jiàn)圖2C)。同時(shí),本試驗(yàn)比較了30℃柱溫和40℃柱溫對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在35∶65流動(dòng)相體積比、40℃柱溫條件下,各組分洗脫時(shí)間、峰形和分離度都達(dá)到最理想的情況。

    3.3 樣品處理工藝的優(yōu)化

    為使被測(cè)組分在測(cè)定前充分從樣品中提取出來(lái),筆者測(cè)試了甲醇直接超聲溶解、少量氯仿大量甲醇超聲溶解后直接濾過(guò)進(jìn)樣的方法,發(fā)現(xiàn)超聲不能使樣品溶解,且進(jìn)樣后峰形欠佳。又考察了甲醇以不同溫度(60、70、80℃)溶解樣品,溶解后冰浴不同時(shí)間(0、30、60、90、120min與8h)后過(guò)濾進(jìn)樣,同時(shí)考察了樣品稀釋倍數(shù)(1g至10ml、1g至25ml、1g至50ml、1g至100ml)的影響,結(jié)果回收率以1g樣品用25ml甲醇70℃溶解、冰浴2h以上時(shí)最接近100%。

    3.4 方法的確定

    雙氯達(dá)克乳膏是醫(yī)院制劑,目前只有1篇報(bào)道用HPLC法同時(shí)測(cè)定其中氯霉素與丙酸氯倍他索的含量[6]。經(jīng)本試驗(yàn)驗(yàn)證該方法均用外標(biāo)法測(cè)定氯霉素與丙酸氯倍他索,由于兩者含量相差20倍,如果均用外標(biāo)法測(cè)定穩(wěn)定性不理想,測(cè)試樣品含量結(jié)果易偏高。故本文以該法為基礎(chǔ)優(yōu)化了色譜條件、樣品處理方法及工藝,參考《中國(guó)藥典》[5]引入醋酸氟輕松為丙酸氯倍他索內(nèi)標(biāo),使結(jié)果穩(wěn)定、準(zhǔn)確度更高,且可以同時(shí)測(cè)定2種主藥及防腐劑羥苯乙酯的含量。在本方法色譜條件下,幾種被測(cè)組分達(dá)到基線分離、峰形好、分離度高,準(zhǔn)確度及回收率均符合要求,各試驗(yàn)中RSD均<2%。故本方法可以更好地控制雙氯達(dá)克乳膏的質(zhì)量。

    [1] Sasseville D.Hypersensitivity to preservatives[J].Dermatol Ther,2004,17(3):251.

    [2] Veien NK,Hattel T,Laurberg G.Oral challenge with parabens in paraben-sensitive patients[J].Contact Dermatitis,1996,34(6):433.

    [3] 雍德卿.新編醫(yī)院制劑技術(shù)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:238-294.

    [4] 李中東,張?jiān)栖?,郭燕萍,?羥苯酯類防腐劑的不良反應(yīng)[J].中國(guó)藥物警戒,2012,9(5):303.

    [5] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[S].2010年版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:102、1031.

    [6] 袁杰,張琳,黃雄偉,等.HPLC法同時(shí)測(cè)定雙氯達(dá)克乳膏中氯霉素和丙酸氯倍他索的含量[J].中國(guó)藥房,2010,21(1):78.

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