磁化傳遞成像在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究現(xiàn)狀

劉新峰，張?bào)w江

磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging，MTI)技術(shù)是由Wolff等[1]提出，是對大分子結(jié)構(gòu)微觀神經(jīng)病理變化敏感性較高的MRI技術(shù)，它能顯示常規(guī)MR掃描下未能發(fā)現(xiàn)的確切病灶。目前該技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用已經(jīng)比較廣泛，尤其在多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)、癲癇等疾病的研究進(jìn)展較快，筆者對這些疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MTI的基本原理及主要特點(diǎn)

1.1 基本原理

人體組織中質(zhì)子存在兩種不同狀態(tài)，即自由水和結(jié)合水，也稱自由池和結(jié)合池。自由池質(zhì)子即自由運(yùn)動的水分子，它的MRI波譜線較窄，T2弛豫時(shí)間較長，所以自由池質(zhì)子可以直接產(chǎn)生大量的MRI信號，而結(jié)合池質(zhì)子即與大分子蛋白質(zhì)等物質(zhì)結(jié)合的水分子，它的MRI波譜線較寬，T2弛豫時(shí)間較短，所以很難直接產(chǎn)生MRI信號。磁化傳遞(MT)技術(shù)是利用連續(xù)偏共振射頻脈沖，使結(jié)合池中的氫質(zhì)子受到激勵(lì)而飽和，而自由池中的氫質(zhì)子不被激勵(lì)，結(jié)合池與自由池之間存在動態(tài)的化學(xué)交換和偶極交聯(lián)作用，從而將飽和狀態(tài)傳遞到鄰近的自由池，產(chǎn)生圖像對比。

1.2 MTI主要特點(diǎn)

MTI技術(shù)主要特點(diǎn)：增加對比度和提高組織特征。增加組織對比度是通過施加偏共振飽和脈沖抑制周圍組織的信號強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)的，主要包括磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)和提高釓的強(qiáng)化效果。提高組織特征是通過磁化傳遞率(magnetization transfer ratio,MTR)來反映組織中大分子蛋白質(zhì)含量的變化，進(jìn)而了解生物組織學(xué)特性[2]。研究表明白質(zhì)髓鞘化及軸突密度可以由白質(zhì)MTR反映，而灰質(zhì)MTR則反映的是神經(jīng)元大小、數(shù)量的變化及細(xì)胞膜成分的變化。MTR可由下列公式計(jì)算[3]：MTR= (M0-MS)/ M0。式中M0為不附加MT脈沖時(shí)的信號強(qiáng)度，MS為附加MT脈沖的信號強(qiáng)度。

1.2.1 增加對比度

MRA由于其無創(chuàng)、無輻射、無需對比劑等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為常用的診斷血管病變手段，但由于背景組織抑制不充分和遠(yuǎn)端小血管易飽和等缺點(diǎn)易造成末梢血管顯示欠佳[4]。而磁化傳遞對比時(shí)間飛躍法MRA(magnetization transfer contrast time of fl ight MRA,MTC-TOF-MRA)是一種較新的MRI技術(shù)，它可以充分抑制背景組織信號，使末梢血管清晰可見。這可能和腦組織與血液中所含水的狀態(tài)不同有關(guān)，腦組織內(nèi)主要是結(jié)合水，其譜線較寬，T2弛豫時(shí)間較短，而血管中血液以自由水為主，當(dāng)施加偏共振射頻脈沖時(shí)，血液不被抑制，而腦組織受到激勵(lì)而被抑制，因此使末梢血管與背景組織對比度增加，末梢小血管顯示清楚。向陽等[5]對比3D-MTC-TOF法與常規(guī)3D-TOF法對腦血管分支的顯示指出，3D-MTC-TOF法對1～2級分支及3～4級分支的顯示率分別為100%、73%，而后者的顯示率為69%、14%，可見3D-MTC-TOF法對大腦血管分支尤其是遠(yuǎn)端分支的顯示率明顯優(yōu)于常規(guī)3D-TOF法。同時(shí)利用MTC技術(shù)能發(fā)現(xiàn)末梢小血管的動脈瘤、動靜脈畸形、海綿狀血管瘤等微小疾病。另外，MTI技術(shù)能提高釓(Gd-DTPA)的增強(qiáng)作用。釓高效、低毒，其增強(qiáng)效應(yīng)是水與釓離子間的相互作用，但由于存在血腦屏障，釓劑進(jìn)入正常腦組織量較少，增強(qiáng)效果不明顯，若當(dāng)腦組織發(fā)生病變時(shí)，血腦屏障被破壞，釓劑進(jìn)入病變組織量增多，使其信號明顯高于正常組織。當(dāng)施加偏振脈沖時(shí)，病變組織由于釓濃度升高，受磁化傳遞影響較小，而背景組織由于含結(jié)合水較多而被飽和抑制，使其信號強(qiáng)度下降，從而對釓的增強(qiáng)有協(xié)同作用。而且使用MTI技術(shù)，即使減少釓的用量也能達(dá)到同樣的增強(qiáng)效果，甚至效果更好。因此，增強(qiáng)掃描聯(lián)合使用MTI技術(shù)與釓對比劑，能達(dá)到減輕對患者身體損傷及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的目的。

1.2.2 提高組織特征

腦組織細(xì)胞膜的主要成分是卵磷脂、膽固醇、腦苷脂等，腦內(nèi)的MT效應(yīng)正是與這些物質(zhì)含量的多少有關(guān)，腦苷脂被認(rèn)為與腦組織的磁化傳遞效應(yīng)關(guān)系最密切。同時(shí)，磁化傳遞還受pH值的影響[6]。因此，可以用MTI技術(shù)對神經(jīng)系統(tǒng)疾病定量定性分析。目前澳大利亞卒中預(yù)防研究中心開展了一項(xiàng)研究，對198例老年志愿者進(jìn)行MR掃描，然后對白質(zhì)高信號(white matter high,WMH)和外觀正常白質(zhì)(normal-appearing white matter,NAWM)區(qū)域的MTR圖作局部分析，用液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列評估損傷的嚴(yán)重程度及體積，發(fā)現(xiàn)WMH的MTR較NAWM的明顯下降，而且WMH嚴(yán)重程度的得分越高，下降就越明顯。但不同的受試者之間的NAWM的MTR差異很??；因此，可以用MTR定量分析WMH區(qū)域的組織損傷[7]。目前MTI多采用局部分析法和整體分析法，即ROI法和基于體素的全腦分析法，兩種方法各有特點(diǎn)。局部分析僅對ROI進(jìn)行分析，病變組織及正常腦組織均可，操作簡單，但與操作者對ROI的選擇關(guān)系密切，誤差較大，也不能對全腦彌漫性病變進(jìn)行分析。整體分析受主觀影響較小，而且能夠提供全腦信息，尤其對NAWM病變比較敏感，但操作相對復(fù)雜。

2 MTI在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究

MTI既可單獨(dú)使用來增強(qiáng)不同組織的對比度，還可與對比劑合用提高強(qiáng)化效果。定量分析又可以提供組織特征，通過定量分析常能檢測常規(guī)MRI檢查陰性的微觀神經(jīng)病理改變。因此MTI被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。

2.1 MS

MS好發(fā)于中青年，是神經(jīng)系統(tǒng)常見的炎癥性脫髓鞘疾病，也是自體免疫性疾病，與病毒遺傳或感染密切相關(guān)。依據(jù)病程進(jìn)行分類，MS分為5型：復(fù)發(fā)-緩解(relapsing-remitting,RR)型、原發(fā)進(jìn)展型、繼發(fā)進(jìn)展型、進(jìn)展復(fù)發(fā)型及良性型。由于其致殘率較高，而病程與預(yù)后密切相關(guān)，因此早期診斷、早期治療尤為重要。

目前，利用MRI診斷MS的檢查手段已得到普遍認(rèn)可，T2WI能較敏感地顯示MS宏觀病變，但常規(guī)T2WI也有自身對病變顯示不足的特點(diǎn)。一方面部分MS患者早期存在隱匿性損傷，T2WI不能充分評估其病情的進(jìn)展；另一方面MS存在多種組織病理學(xué)的改變(軸索損傷、髓鞘再生、水腫等)，T2WI均提示為高信號，缺乏特異性。于是，MRI各種新技術(shù)被廣泛用于MS的診斷，包括MTI、液體FLAIR序列、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等。但開展較為成熟的是MTI，它可從微觀水平對MS病變做定性、定量分析，從而為臨床診斷提供更多的依據(jù)。MTI對MS病理組織學(xué)特異性較常規(guī)MRI高，并能發(fā)現(xiàn)早期的微小病理變化，還能提供MS病灶大腦分布圖，為MS臨床分型提供依據(jù)。MTR與病程及MS的類型也有關(guān)[8]，病程越長，下降越明顯。類型不同，下降程度不同，進(jìn)展型MS較RR型明顯。

以往的研究表明MS屬于白質(zhì)病變，但最近研究發(fā)現(xiàn)，MS中也存在灰質(zhì)的損傷[9]。 Davies等[10]選取早期RR型患者23例(平均病程約為1.9年)和健康志愿者19例進(jìn)行研究。MS患者中表現(xiàn)正常白質(zhì)(NAWML)和表現(xiàn)正?；屹|(zhì)(NAGM)的MTR較對照組明顯減低，而且NAGM的MTR減低率較NAWM明顯。提示在MS患者病程早期存在NAWM和NAGM的潛在異常，這也在MS患者的尸檢及活檢報(bào)告中證實(shí)[11]。NAWM確有微觀病理變化的存在，包括血管周圍滲出、片狀水腫、膠質(zhì)細(xì)胞增生、髓鞘異常等。這些病理變化影響磁化傳遞能力，引起MTR值的下降[12]。

MS除發(fā)生在腦組織外，還常累及頸髓和視神經(jīng)等部位。張琴等[13]研究伴有頸髓病變的MS患者時(shí)，對照組、頸髓MS斑塊組、正常表觀頸髓(NACC)組間的MTR值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，MS斑塊組、NACC組平均MTR值均較對照組下降。提示MTI對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的伴隨病變及伴隨病變的隱匿性損傷也具有意義。

2.2 癲癇

癲癇是由大腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致的一過性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，常伴有局部代謝、結(jié)構(gòu)、受體及血流等病理生理變化，臨床癥狀表現(xiàn)為感覺、運(yùn)動、意識障礙等，并且具有長期性及反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)。因此，癲癇嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量，并給家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。癲癇的治療主要是采用抗癲癇藥物，但部分患者耐藥性強(qiáng)，藥物無法達(dá)到有效控制者屬于難治性癲癇(intractable epilepsy，IE)[14]。目前，治療IE最有效的措施為手術(shù)切除， MRI對癲癇灶定位比較敏感，但部分患者在常規(guī)MRI下不能正常地顯示病變區(qū)域[15]，MTI對腦神經(jīng)病理變化敏感性較高，即使常規(guī)MRI掃描陰性的疾病，如MS[16]，在MTR圖像也能顯示異常腦部病變區(qū)域，病理顯示這些區(qū)域存在膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元水腫等。

遇濤等[17]證實(shí)，常規(guī)MRI表現(xiàn)陰性的皮質(zhì)不良導(dǎo)致的IE存在異常神經(jīng)病理變化。癲癇的病理生理超微結(jié)構(gòu)的變化：(1)神經(jīng)細(xì)胞變性、水腫、壞死等；(2)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生；(3)有髓神經(jīng)纖維的軸突變性，髓鞘結(jié)構(gòu)的板層顯示不清，部分髓鞘碎裂；無髓纖維的纖維樣結(jié)構(gòu)增多。國外學(xué)者在利用MTI研究常染色體顯性遺傳額葉癲癇時(shí)發(fā)現(xiàn)，常規(guī)掃描陰性的患者部分腦區(qū)存在MTR信號減低[18]，提示MTI比常規(guī)MR掃描對癲癇患者大腦微觀神經(jīng)病理變化的敏感性高。該學(xué)者認(rèn)為，MTR信號與結(jié)合水中大分子物質(zhì)濃度、鄰近自由水量、膠質(zhì)細(xì)胞增生等有關(guān)[18]；MTR值降低，反映白質(zhì)脫髓鞘或軸突膜的損傷。Diniz等[19]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，在顳葉癲癇患者中，MTR降低區(qū)域存在著腦萎縮及神經(jīng)元損傷等病理變化。

Rugg-Gunn等[20]對采用不同檢查方法檢查的42例部分發(fā)作癲癇患者對比發(fā)現(xiàn)，常規(guī)MRI檢查為陰性的15例患者的部分腦區(qū)MTR值明顯降低，其中14例患者與腦電圖結(jié)果一致，有1例患者M(jìn)TR存在異常，而EEG陰性。證明MTI比腦電圖敏感性高。另外，該學(xué)者在應(yīng)用MTI研究大腦皮質(zhì)發(fā)育不良引起的癲癇中發(fā)現(xiàn)，9例患者中有7例存在灰質(zhì)異位[20]，灰質(zhì)異位在常規(guī)MRI下與正常的灰質(zhì)是無法區(qū)分的，但由于在該區(qū)域存在神經(jīng)元損傷和軸突減少，造成了大分子物質(zhì)破壞及鄰近自由水增加，使自由水與結(jié)合水間磁化傳遞能力下降，進(jìn)而被MTR檢測到。

2.3 阿爾茲海默病(Alzheimer Disease，AD)

AD是一種以認(rèn)知功能障礙和記憶喪失為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。其主要病理學(xué)特點(diǎn)為淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)元數(shù)量減少等。臨床主要表現(xiàn)為記憶力減退，語言、定向力障礙，性格和行為異常等，這些障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給家庭帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)壓力及精神負(fù)擔(dān)。目前我國老齡化人口日益增加，老年性癡呆發(fā)病率變得越來越高，因此對老年性癡呆癥早期診斷變得尤為重要。

AD病理改變是腦萎縮漸進(jìn)的過程[21]，從嗅皮層開始，然后海馬、杏仁核、海馬旁回，逐步向大腦其他部位蔓延。有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉萎縮現(xiàn)已成為診斷AD的標(biāo)準(zhǔn)之一[22]。MTI是基于自由池與結(jié)合池動態(tài)交換，MTR值與大分子物質(zhì)數(shù)量密切相關(guān)，AD發(fā)病時(shí)腦組織大分子物質(zhì)發(fā)生改變，因此MTI能反映AD早期微觀病理變化。對于輕度認(rèn)知障礙的患者，常規(guī)MR掃描陰性患者的海馬區(qū)域MTR值較對照組減低[23]。這與Schuff等[24]的研究相符，輕度認(rèn)知功能障礙AD患者海馬的體積減少約15%～25%。另外，Ridha等[25]分析腦組織體積與MTR及簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)的相關(guān)性，結(jié)果腦組織體積與MTR及MMSE均呈正相關(guān)。Ropele等[26]的研究也證實(shí)，在海馬、丘腦區(qū)域，MTR與認(rèn)知功能呈正相關(guān)，并且左側(cè)比右側(cè)更明顯。表明腦萎縮越嚴(yán)重，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，MTR下降越明顯。AD患者的尸檢也顯示，AD患者腦組織普遍萎縮，但以海馬區(qū)域、杏仁核等更明顯[27]。

3 展望

MTI不僅具有常規(guī)MR掃描的無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)勢，而且對常規(guī)掃描陰性的患者敏感性較高，能夠反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的微觀病理變化。目前MTI技術(shù)開展比較廣泛，既包括癲癇、AD等腦器質(zhì)性疾病，也用于抑郁癥[28]、雙向情感障礙[29]等精神疾病。可以預(yù)想MTI在中樞系統(tǒng)疾病發(fā)展空間巨大，既可以為手術(shù)切除病灶提供較準(zhǔn)確的術(shù)前定位，也可為臨床早期診斷提供一定的依據(jù)。當(dāng)MTI與DTI、靜息態(tài)功能MRI等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，將從形態(tài)和功能水平為疾病的病理生理機(jī)制研究、早期診斷、療效觀察、預(yù)后判斷提供更多有用的生物學(xué)表征。

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