正交設(shè)計(jì)優(yōu)化鹽酸左氧氟沙星片的處方工藝

周成林 張 怡 徐 潔 余春梅 鄭小鋒 吳 強(qiáng)（西南藥業(yè)股份有限公司，中國(guó)重慶400038）

鹽酸左氧氟沙星為喹諾酮類(lèi)藥物， 其作用的靶酶為細(xì)菌的DNA回旋酶（gyrase），以及拓樸異構(gòu)酶IV[1]。 鹽酸左氧氟沙星片主要適用于敏感菌引起的以下輕、中度感染：呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染，以及腸道感染等。本研究以第一三共制藥（北京）有限公司生產(chǎn)的左氧氟沙星片為對(duì)照，進(jìn)行處方篩選、優(yōu)化，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 儀器與試劑

1.1 儀器

HZ-12 型高效濕法造粒機(jī)（重慶南方制藥機(jī)械廠）；CT-C 型熱風(fēng)循環(huán)烘箱（重慶大渝機(jī)電開(kāi)發(fā)公司）；ZPW19 沖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祥.健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；78X-2 型片劑四用測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；ZRS-8G 智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；HP8453 紫外分光光度計(jì)（惠普公司）。

1.2 試藥

左氧氟沙星對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定，含量97.3%，批號(hào)130455-201005）；鹽酸左氧氟沙星原料（按C18H20FN3O4 計(jì)算,純度89.5%，水分3%，批號(hào)KY-LH-M20111104）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂、淀粉由曲阜市藥用輔料有限公司提供；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（FMC 公司）；歐巴代85G62651 包衣粉（上?？?lè)康包衣技術(shù)公司），其余試劑為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方

鹽酸左氧氟沙星100g（按左氧氟沙星計(jì)算），微晶纖維素80g，淀粉30g，5%的淀粉漿適量，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g，硬脂酸鎂1g，制成1000 片，用歐巴代85G62651 進(jìn)行包衣。

2.2 制備工藝

采用濕法制粒進(jìn)行壓片。按處方量稱(chēng)取主藥和輔料（微晶纖維素、淀粉），在高效濕法機(jī)中混合均勻，加入5%的淀粉漿適量，制成結(jié)實(shí)的顆粒，然后將濕顆粒在60℃通風(fēng)干燥，過(guò)20 目篩整粒，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混勻，用5.5×11mm 異形沖壓片，每片含左氧氟沙星100 mg。配制8%歐巴代85G62651 包衣水溶液，包衣增重約2%。

2.3 正交設(shè)計(jì)[2]

鹽酸左氧氟沙星片的處方設(shè)計(jì)，采用L9（3）4正交設(shè)計(jì)方法，以處方中微晶纖維素（A），淀粉（B），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（C）為因素。因素水平見(jiàn)表1。

硬度指標(biāo)：每個(gè)實(shí)驗(yàn)測(cè)6 片的硬度，取其平均值。 結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 因素-水平表Tab.1 Factors and levels

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of orthogonal test

正交設(shè)計(jì)綜合評(píng)分法，根據(jù)各個(gè)指標(biāo)的重要程度，確定相應(yīng)指標(biāo)的權(quán)重，對(duì)每個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行綜合評(píng)分，進(jìn)行方差分析[3]。 我們確定f2 和硬度的權(quán)重分別為0.6 和0.4， 并把試驗(yàn)結(jié)果f2 和硬度中最好的指標(biāo)定為60 分和40 分，綜合評(píng)分滿分為100。f2 得分=f2÷60.5*100*0.6。硬度得分=硬度÷5.6*100*0.4。 綜合評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表2。 方差分析見(jiàn)表3。

表3 方差分析Tab.3 Analysis of variance(ANOVA)

方差分析表明：B 因素不顯著，因素A，C 對(duì)綜合指標(biāo)有顯著性影響，最佳組合為A3C3，綜合考慮壓片，成本等因素，鹽酸左氧氟沙星片的最佳處方為A3B1C3。即鹽酸左氧氟沙星（按左氧氟沙星計(jì)100mg），微晶纖維素80mg，淀粉30 mg，5%淀粉漿適量，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15mg，硬脂酸鎂1mg。 8%歐巴代85G62651 包衣水溶液，包衣增重約2%。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

2.4.1 相似因子（f2）

為驗(yàn)證優(yōu)選處方的可行性，采用優(yōu)選的處方A3B1C3 連續(xù)進(jìn)行3批次試驗(yàn)，測(cè)其溶出度，計(jì)算f2 值。 分別取自制樣品和被仿樣品各12片，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010 年版二部附錄ⅩC 第一法[4])，以鹽酸溶液（9→1000）900mL 為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50 轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5，10，15，30，45 分鐘，取溶液10mL（并同時(shí)補(bǔ)加同體積，同溫度的溶出介質(zhì)），過(guò)濾，精密量取續(xù)濾液適量，用鹽酸溶液（9→1000）定量稀釋制成每1mL 中約含左氧氟沙星5.5μg 的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010 年版二部附錄ⅣA），在294nm 的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，另精密稱(chēng)取左氧氟沙星對(duì)照品適量，加鹽酸溶液（9→1000）溶解并定量稀釋制成每1mL 中約含5.5μg 的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量。進(jìn)而計(jì)算出在30 分鐘時(shí)每片的累積溶出度。同時(shí)計(jì)算出自制片與被仿樣品在前5 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度的f2，結(jié)果見(jiàn)表4。

2.4.2 硬度驗(yàn)證

使用片劑四用儀進(jìn)行硬度驗(yàn)證，20120101，20120102，20120103每批樣品測(cè)6 次, 取平均值，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 驗(yàn)證結(jié)果Tab.4 Results of verification test

溶出度和硬度的驗(yàn)證結(jié)果表明：3 批自制樣與被仿樣品溶出曲線基本相似。 3 批自制樣品硬度與正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致。

3 討論

本處方中，微晶纖維素、淀粉為填充劑，此外，微晶纖維素還兼具有粘合劑、崩解劑的作用，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為外崩解劑，以5%的淀粉漿作為粘合劑，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。 本試驗(yàn)采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以溶出曲線的相似因子(f2)和片劑的硬度為指標(biāo)，采用綜合評(píng)分法，通過(guò)方差分析表明：影響綜合評(píng)分指標(biāo)的主要因素為微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。實(shí)際生產(chǎn)中微晶纖維素對(duì)溶出度和硬度均有影響，從而影響相似因子（f2）。 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，主要對(duì)f2 有影響。 而淀粉的用量在體外溶出中無(wú)明顯的影響。

本試驗(yàn)的結(jié)果表明：優(yōu)化后的鹽酸左氧氟沙星片處方合理，制備工藝易于操作。 體外溶出行為與被仿品基本相似。

［1］李端,殷明.藥理學(xué)[M].5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:347.

［2］凌志敏,李娟,曾翠梅,等.正交設(shè)計(jì)優(yōu)化鹽酸氨溴索口含片的制備[J].藥學(xué)與臨床研究,2008,16(5):360-363.

［3］高祖新,劉艷杰.醫(yī)藥數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法[M].4 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:262-264.

［4］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄Xc.