奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性中醫(yī)防治研究

魏國(guó)利,霍介格,王小寧＊

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇南京210046;2.江蘇省中醫(yī)藥研究院,江蘇南京210028)

奧沙利鉑(OXA)是第三代鉑類抗癌藥物,其與氟尿嘧啶類組成的FOLFOX系列方案廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤。急性和慢性外周神經(jīng)毒性是其常見不良反應(yīng)。急性神經(jīng)毒性是奧沙利鉑特有的毒性,表現(xiàn)為肢端感覺異常,遇冷加重[1]。慢性神經(jīng)毒性表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變,與順鉑導(dǎo)致的神經(jīng)病變癥狀相似[2]。這種慢性神經(jīng)毒性是劑量限制性毒性。該病在中醫(yī)典籍中無明確記載,但在辨證理論的指導(dǎo)下,本病相當(dāng)于中醫(yī) “血痹”“不仁”等病范疇。病機(jī)在于氣血不和,營(yíng)衛(wèi)阻滯。近年中醫(yī)藥在奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性的防治上取得一定進(jìn)展,探討如下。

1 內(nèi)治法

1.1 單味中藥制劑 目前報(bào)導(dǎo)的防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性的單味中藥制劑有黃芪注射液、燈盞花素、川芎嗪、肉桂等。彭杰等[3]在35例應(yīng)用FOLFOX4方案化療的結(jié)直腸癌或者胃癌中同時(shí)給予黃芪注射液聯(lián)合鈣鎂合劑,與對(duì)照組(僅給予鈣鎂合劑治療)相比,外周神經(jīng)毒性發(fā)生率下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。李歐靜等[4]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí),黃芪注射液可濃度依賴性地增加細(xì)胞外液神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)含量(P<0.05),抑制奧沙利鉑導(dǎo)致的海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡。慕竹青等[5]應(yīng)用奧沙利鉑治療的腫瘤患者134例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和空白對(duì)照組。試驗(yàn)組在化療基礎(chǔ)上給予燈盞花素,結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示燈盞花可降低化療藥物所致周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率。劉展華等[6]報(bào)道在靜滴奧沙利鉑前靜滴川芎嗪可減低化療后神經(jīng)毒性反應(yīng),結(jié)果14例中僅4例發(fā)生神經(jīng)毒性,神經(jīng)毒性反應(yīng)率28%,未發(fā)現(xiàn)患者因神經(jīng)毒性反應(yīng)停藥。

1.2 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方主要涉及黃芪桂枝五物湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、當(dāng)歸四逆湯、溫經(jīng)湯、濟(jì)生腎氣丸及自組中藥復(fù)方。胡廣銀[7]觀察使用奧沙利鉑配合服用黃芪桂枝五物湯加減,可減輕患者的外周神經(jīng)病變的發(fā)生率,與空白對(duì)照組相比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。劉慧等[8]觀察90例患者治療前后的神經(jīng)毒性分級(jí)、肌電圖對(duì)比顯示,與空白組及甲鈷胺組相比,黃芪桂枝五物湯對(duì)奧沙利鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性有較好的治療作用,其對(duì)臨床癥狀的改善作用更為顯著。孫一予等[9]通過臨床觀察44例應(yīng)用補(bǔ)陽(yáng)還五湯配合奧沙利鉑者,與對(duì)照組相比,神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯減少(P<0.01)。弓曉霞[10]在臨床中也觀察到,補(bǔ)陽(yáng)還五湯可減輕奧沙利鉑所致的外周神經(jīng)毒性。吳海良等[11]報(bào)道,49例應(yīng)用奧沙利鉑的患者預(yù)防性應(yīng)用當(dāng)歸四逆湯加味聯(lián)合鈣鎂合劑,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能降低奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率,優(yōu)于單純應(yīng)用鈣鎂合劑。周儉等[12]觀察30例單用奧沙利鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率為80%,30例溫經(jīng)湯加減聯(lián)合奧沙利鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率為37%,與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Soichiro Ushio等[13]發(fā)現(xiàn),濟(jì)生腎氣丸可以緩解奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性模型大鼠的冷覺及痛覺異常。坐骨神經(jīng)免疫組化顯示,奧沙利鉑可導(dǎo)致神經(jīng)纖維的密度和神經(jīng)纖維的再生,應(yīng)用濟(jì)生腎氣丸可以改善這種變化。同時(shí)還通過荷瘤小鼠驗(yàn)證濟(jì)生腎氣丸不影響奧沙利鉑的抗腫瘤活性。吳敏華等[14]觀察到,自擬益氣活血方能減輕外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率,可以緩解周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢程度,與單純化療組和健脾補(bǔ)腎方組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 外治法

2.1 針灸 田艷萍[15]將76例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的76例患者分為溫針灸組和對(duì)照組。溫針灸組采用針灸加艾灸治療,穴位選取合谷、陽(yáng)溪、外關(guān)、手三里、曲池、太沖、足三里、陽(yáng)陵泉、氣海、豐隆,雙側(cè)取穴。對(duì)照組使用神經(jīng)妥樂平注射液。結(jié)果顯示,應(yīng)用溫針灸治療由奧沙利鉑引起的外周神經(jīng)毒性具有較好的效果。崔德利[16]也在臨床中觀察31例應(yīng)用奧沙利鉑的患者,溫針灸曲池 、外關(guān) 、后溪 、合谷 、中渚 、陰陵泉 、足三里、陽(yáng)陵泉、三陰交、懸鐘、照海等穴,可以減輕防治奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。

2.2 穴位敷貼 盧午兒等[17]將80例使用奧沙利鉑化療的患者隨機(jī)分為2組。治療組40例,化療同時(shí)采用穴位貼敷治療,穴位為八邪、陽(yáng)池、陽(yáng)溪、陽(yáng)谷、中渚、商丘、丘墟、太沖 、足三里、陽(yáng)陵泉、足臨泣;對(duì)照組40例,化療同時(shí)采用熱水袋暖手。結(jié)果顯示,奧沙利鉑神經(jīng)毒性總發(fā)生率治療組為62.5%,對(duì)照組為87.5%。

2.3 外洗劑 洗劑所涉及的大多是溫經(jīng)、活血、通絡(luò)類中藥。黃振布等[18]觀察30例接受包含奧沙利鉑的FOLFOX方案化療的結(jié)直腸癌患者,在化療基礎(chǔ)上用中藥黃芪桂枝五物湯加味煎煮熏洗雙足,結(jié)果與對(duì)照組相比,研究組外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(P<0.01)。吳盛等[19]觀察32例應(yīng)用奧沙利鉑配合清熱解毒活血化瘀中藥外洗。4個(gè)化療周期后治療組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組。方燦途等[20-23]亦報(bào)道外洗方可以減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。

3 小結(jié)

外周神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性。中醫(yī)藥在治療中具有一定的特色療效和研究?jī)r(jià)值。但是多數(shù)文獻(xiàn)均為臨床報(bào)道,基礎(chǔ)研究比較少,而且缺乏高級(jí)別證據(jù)的臨床實(shí)驗(yàn)。大多數(shù)作者僅僅是在臨床中觀察到有效,沒有深入地研究其有效的機(jī)制以及在有效的同時(shí)是否促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)或影響化療藥物的療效。在以后的研究中可以設(shè)計(jì)高級(jí)別證據(jù)的臨床實(shí)驗(yàn),確定最有說服力的治療藥物組合,在此基礎(chǔ)上開展深入的基礎(chǔ)研究來探索有效方的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理機(jī)制,在治療有效的基礎(chǔ)上亦可以反向研究奧沙利鉑外周神經(jīng)病變的可能機(jī)制。

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