2型糖尿病的預(yù)防與藥物治療進(jìn)展

田亞汀，李建鋒，常月鋒

（河北北方學(xué)院法醫(yī)學(xué)教研室，河北 張家口 075000）

2型糖尿病的特征是伴有胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足引起的血糖升高，其并發(fā)癥包括動脈粥樣硬化、腎衰竭、失明、糖尿病足及糖尿病神經(jīng)病變，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，過度肥胖、老齡化社會的形成、不健康的飲食習(xí)慣、緊張的生活及越來越多的久坐少動的生活方式，都導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病率迅速增加。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會 （International Diabetes Federation）估計，2010年全球大約有2.85億糖尿病患者，到2030年則增加到4.39億［1］。預(yù)防和治療手段包括控制體重、加強(qiáng)體育鍛煉、提高胰島素敏感性和保護(hù)胰腺β細(xì)胞功能等措施，本文就2型糖尿病預(yù)防治療手段進(jìn)行綜述。

1 2型糖尿病的生活方式干預(yù)

從上個世紀(jì)末開始，有很多機(jī)構(gòu)致力于研究生活習(xí)慣對2型糖尿病的影響，Pan等［2］依據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn) （1985），從110 660名患者中篩選出577名葡萄糖耐量降低 （impaired glucose tolerance，IGT）患者，隨機(jī)分為飲食控制組、體育鍛煉組和飲食控制加體育鍛煉組。飲食控制組每天食物組成為：55%～65%碳水化合物、10%～15%蛋白質(zhì)和25%～35%脂肪，鼓勵多吃蔬菜，減少酒精和單糖的攝入。對于超重者 （BMI＞25kg·m－2）鼓勵減肥至BMI為23kg·m－2；體育鍛煉依據(jù)受試者身體狀況而定，強(qiáng)度相當(dāng)于30min輕微運(yùn)動 （如散步、做家務(wù)等）、20min適度運(yùn)動 （如快走、騎自行車等）、10min劇烈運(yùn)動（慢跑、爬樓梯、老年迪斯科等）或5min劇烈運(yùn)動 （如跳繩、游泳等）；飲食控制加體育鍛煉組既進(jìn)行飲食控制又進(jìn)行體育鍛煉，方法同前。經(jīng)過6年的觀察，研究者發(fā)現(xiàn)飲食控制組發(fā)展為糖尿病的幾率降低31%，體育鍛煉組降低46%，飲食控制加體育鍛煉組風(fēng)險降低41%。

Sakane等［3］將304名IGT受試者隨機(jī)分為生活方式干預(yù)組和對照組 （每組152人，實驗過程中，干預(yù)組和控制組分別剔除2名、6名不符合規(guī)定者），干預(yù)組在各協(xié)作中心的臨床研究護(hù)士指導(dǎo)下進(jìn)行，目標(biāo)為減輕體重的5%以及每周通過體育運(yùn)動消耗700千卡熱量；對照組僅整體進(jìn)行健康生活方式和糖尿病預(yù)防的講解，不進(jìn)行單獨指導(dǎo)。干預(yù)組和對照組定期進(jìn)行體檢和血糖檢查，結(jié)果一年后，干預(yù)組體重比對照組明顯降低 （P＜0.023），干預(yù)組胰島素敏感性顯著升高，糖尿病累積發(fā)病率比對照組明顯降低。

Kawamori［4］等研究了α－葡萄糖苷酶抑制劑伏格列波糖對糖耐量降低患者的預(yù)防作用，研究者將糖耐量患者隨機(jī)分為藥物治療的實驗組和服用安慰劑的對照組，結(jié)果表明，伏格列波糖治療組能顯著降低糖耐量受損患者 （即糖尿病高危人群）糖尿病的發(fā)病率。

除此之外，有研究者［5］收集以往公開發(fā)表的論文資料，評價生活方式干預(yù)和藥物治療對IGT人群的影響，通過對篩選出的17次隨機(jī)臨床對照試驗，8 048名IGT受試者進(jìn)行分析，結(jié)果為：與對照組相比，飲食控制組發(fā)展為為2型糖尿病的風(fēng)險為67% ［95%CI（0.49，0.92）］，體育鍛煉組為49% ［95%CI（0.32，0.74）］，飲食控制加體育鍛煉組為52% ［95%CI（0.40，0.59）］；總體來說，調(diào)整生活方式組發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險為51% ［95%CI（0.44，0.60），P＜0.001］。

眾多的干預(yù)生活方式研究結(jié)果表明：通過控制體重、控制飲食、加強(qiáng)體育鍛煉及藥物治療可以阻止或延緩糖尿病前期患者發(fā)展為2型糖尿病。

2 2型糖尿病的藥物治療

2.1 胰島素增敏劑

胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗是2型糖尿患者治療面臨的問題，胰島素抵抗綜合征的2型糖尿病患者同時存在多種心血管危險因素，因此，胰島素抵抗不僅是2型糖尿病的主要病因，也是導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常、高血壓、冠心病等發(fā)生的重要危險因子，所以增加胰島素的敏感性具有積極的臨床意義。

2.1.1 噻唑烷酮類化合物 （thiazolidinediones）

作用機(jī)制 過氧化物酶增殖體受體γ（peroxisomal proliferator activated receptorγ，PPARγ）主要表達(dá)于脂肪組織及免疫系統(tǒng)，與脂肪細(xì)胞分化、機(jī)體免疫及胰島素抵抗關(guān)系密切。噻唑烷二酮類藥物通過激活PPARγ，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)胰島素的作用，促進(jìn)外周組織對葡萄糖的利用及抑制肝內(nèi)糖異生，從而起到改善胰島素抵抗和降低血糖的作用［6－7］，目前使用的藥物包括羅格列酮和吡格列酮。

臨床應(yīng)用 適用于2型糖尿病，單獨用藥并輔以飲食控制和運(yùn)動，可控制2型糖尿病患者的血糖，血糖控制效果不好時，可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

藥物動力學(xué) 口服經(jīng)胃腸道吸收快而完全，主要經(jīng)肝代謝，羅格列酮代謝物無活性，絕大部分經(jīng)腎排泄；吡格列酮部分代謝產(chǎn)物有活性，主要經(jīng)膽汁排泄，部分由腎排泄。

不良反應(yīng) 單獨應(yīng)用時，一般不會發(fā)生低血糖反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有水腫、體重增加和脂肪重新分布。曲格列酮由于肝毒性強(qiáng)，已于2000年退出美國市場。羅格列酮在2010年9月首先退出歐洲市場，美國則嚴(yán)格限定其適用范圍，同年10月，中國SFDA要求加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用。

2.1.2 二甲雙胍 （metformin）

二甲雙胍臨床應(yīng)用已經(jīng)30多年，是目前唯一臨床應(yīng)用的胍類化合物，其同類藥物苯乙雙胍、丁福明由于嚴(yán)重的乳酸酸中毒而退出市場。

作用機(jī)制 二甲雙胍的胞內(nèi)作用靶位可能與腺苷5＇-磷酸腺苷激活蛋白激酶 （AMPK）有關(guān)，AMPK可以調(diào)節(jié)葡萄糖及脂代謝［8］，二甲雙胍減少肝糖原的產(chǎn)生，降低腸對糖的吸收，并且通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥。

臨床應(yīng)用 用于單純飲食和體育鍛煉控制不佳，尤其是肥胖 （BMI＞35kg·m－2）的2型糖尿病患者，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果［9－10］。對某些磺酰脲類療效差的患者也有效，可與磺酰脲類、α－葡萄糖苷酶抑制劑或噻唑烷酮類降糖藥合用，較單用效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

藥物動力學(xué) 口服后經(jīng)小腸吸收，tmax約為2h，藥物作用時間短，基本以原形直接由腎排泄。

不良反應(yīng) 常見的不良作用是胃腸道反應(yīng) （惡心、腹痛、腹瀉等），發(fā)生率約為30%［11］，飯后服用或減少給藥劑量可以緩解。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是二甲雙胍導(dǎo)致的乳酸酸中毒，發(fā)生率雖低 （每年十萬分之三），但死亡率高，主要發(fā)生在一些不合理用藥，尤其是腎功能不全患者。

2.2 胰島素促泌劑

2.2.1 磺酰脲類 （sulphonylureas）

作用機(jī)制 磺酰脲類是目前應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為第一代磺酰脲類藥物，現(xiàn)已少用。第二代磺酰脲類藥物包括格列本脲、格列吡嗪，格列美脲具有一定的改善胰島素抵抗作用，其作用機(jī)制是藥物與胰島β細(xì)胞上的磺酰脲受體結(jié)合，關(guān)閉鉀通道，阻止鉀外流，開放鈣通道，促進(jìn)鈣內(nèi)流從而建立鈣濃度梯度，促進(jìn)胰島素釋放［12］。該類藥物對于胰島功能尚存的糖尿患者有效，故又稱為胰島素促泌劑。

臨床應(yīng)用 磺酰脲類是糖化血紅蛋白 （HbA1c）偏高患者，尤其經(jīng)二甲雙胍治療效果不明顯時的一線藥物，另外適用于體重正常及不能耐受二甲雙胍患者，也可與二甲雙胍或噻唑烷酮類藥物聯(lián)合用藥，用于糖尿病患者的二線治療。

藥物動力學(xué) 磺酰脲類降糖藥吸收迅速，血漿蛋白結(jié)合率高。主要經(jīng)肝代謝，腎排泄，但不同藥物代謝速率和清除速率差異較大，如氯磺丙脲t1／2約為36h，格列本脲t1／2約為2～4h。

不良反應(yīng) 低血糖是磺酰脲類最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，藥物劑量過大、服用長效制劑、碳水化合物攝入不足、肝腎功能不全、飲酒及老年患者更易發(fā)生藥物誘導(dǎo)的低血糖反應(yīng)。消化道反應(yīng)一般較輕，通常停藥后即可消失，第一代磺酰脲類對血液系統(tǒng)有影響，導(dǎo)致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或全血細(xì)胞減少。

2.2.2 格列奈類 （glinides）

作用機(jī)制 與胰島β細(xì)胞上的磺酰脲受體結(jié)合，但與磺酰脲類結(jié)合位點不同，通過關(guān)閉ATP敏感的鉀離子通道，抑制鉀外流，開放電壓依賴型鈣通道，促進(jìn)外鈣內(nèi)流，誘導(dǎo)β細(xì)胞分泌胰島素。又稱為 “餐時血糖調(diào)節(jié)劑”［13］，代表藥物有瑞格列奈 （1998年上市）和那格列奈，能使HbA1c降低約1.5%，單用或與其他藥物合用時，那格列奈作用弱于瑞格列奈［14］。

臨床應(yīng)用 適用于飲食控制、體育鍛煉或服用α－葡萄糖苷酶抑制劑不能控制的輕度、中度2型糖尿病患者。

藥物動力學(xué) 餐時服用，口服吸收迅速，15min起效，1h達(dá)最大血藥濃度，主要經(jīng)肝代謝，代謝物無活性，主要經(jīng)膽汁排泄，少部分經(jīng)腎排泄 （約8%）。瑞格列奈作用時間為3h，那格列奈起效更快，相應(yīng)作用時間也較短［15］。

不良反應(yīng) 偶見過敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)，但耐受性較好，可用于老年糖尿病患者，腎功能損傷者及對磺酰脲類過敏者也可。

2.3 α－葡萄糖苷酶抑制劑 （alpha-glucosidase inhibitor）

作用機(jī)制 在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭α－葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物 （如淀粉）的吸收，減輕餐后高血糖，α－葡萄糖苷酶抑制劑并不能刺激β細(xì)胞分泌胰島素，但能降低餐后胰島素水平，有增強(qiáng)胰島素敏感性的作用。目前上市銷售的有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，α－葡萄糖苷酶抑制劑降糖作用較其它口服降糖藥弱，HbA1c水平降低0.5%～0.8%。預(yù)防非胰島素依賴型 （STOP-NIDDM）臨床試驗證明，阿卡波糖能降低IGT發(fā)生2型糖尿病的危險［16］，原因為IGT階段特點為餐后血糖升高，高血糖又加重胰島素抵抗和胰島素分泌不足，當(dāng)胰島素功能降為正常一半時，出現(xiàn)空腹血糖升高，此時IGT轉(zhuǎn)化為2型糖尿病。另有研究表明阿卡波糖能顯著降低糖尿病患者發(fā)生大血管病變和高血壓的危險［17］。

臨床應(yīng)用 可用于1型和2型糖尿病，也可與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。

藥物動力學(xué) 口服很少吸收，血漿蛋白結(jié)合率低，主要在腸道降解或以原形方式隨糞便排泄。

不良反應(yīng) 常見腹脹、腹痛和腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，減小劑量可以緩解，大劑量應(yīng)用時偶見肝功能損害。

2.4 其他新型降糖藥

隨著糖尿病理論研究的深入，新的藥物靶點不斷開發(fā)，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）近年來成為糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點，受到廣泛關(guān)注。GLP-1主要由末端空腸、回腸和結(jié)腸的Langerhans細(xì)胞分泌，是胰高血糖素原翻譯后的產(chǎn)物。GLP-1［18－19］能刺激胰島β細(xì)胞增生，抑制其凋亡，增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量，也能抑制胰高血糖素的分泌，另有延緩胃內(nèi)容物排空、抑制胃酸分泌、減弱食欲等作用。但體內(nèi)GLP-1迅速被二肽基肽酶 （dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ）代謝失活，t1／2不足2min，限制其臨床應(yīng)用。為解決這一難題，現(xiàn)在研究思路有采用長效GLP-1受體激動劑或開發(fā)DPP－Ⅳ抑制劑。

目前上市的GLP-1受體激動劑有依克那肽 （exenatide），作用同GLP-1，該類制劑口服無效，需皮下注射給藥。使HbA1c降低0.5%～1.0%，并能減輕患者體重，主要適應(yīng)癥是采用二甲雙胍、磺酰脲類，或聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物無效的患者［20－21］，患者一般不發(fā)生低血糖，但有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，繼續(xù)用藥而減輕。

現(xiàn)在上市的DPP－Ⅳ抑制劑有sitaglitin和vildagliptin，都是口服給藥，降低HbA1c濃度，可以單獨使用或與二甲雙胍、磺酰脲類聯(lián)合應(yīng)用，由于缺乏長期用藥的資料，目前報道的副作用有上呼道感染［22］，安全性還有待于進(jìn)一步證實。

醋酸普蘭林肽［23］（pramkintide acetate）是胰淀粉樣多肽的一種合成類似物，也是目前繼胰島素之后第二個批準(zhǔn)治療1型糖尿病的藥物。飯前皮下注射，通過減慢胃排空速率、抑制胰高血糖素分泌，延緩葡萄糖的吸收。普蘭林肽絕對生物利用度為30%～40%，tmax約為20min，t1／2為50min，主要經(jīng)腎臟代謝和排泄。普蘭林肽可用作1型和2型糖尿病的輔助治療藥物，主要用于單用胰島素，以及聯(lián)合應(yīng)用胰島素和磺脲類藥物和／或二甲雙胍仍無法取得預(yù)期療效的糖尿病患者，普蘭林肽可與胰島素合用，但不能取代胰島素。

3 小 結(jié)

雖然目前尚無法根治2型糖尿病，但通過早期預(yù)防和合理的藥物治療，可以在很大程度上延緩或推遲2型糖尿病的發(fā)病，減少相應(yīng)的并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相信隨著疾病機(jī)理的不斷闡釋，會有更多的選擇方法來預(yù)防、治療糖尿病。

［1］Shaw J E，Sicree R A，Zimmet P Z.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，87（1）：4-14.

［2］Pan X R，Li G W，Hu Y H，et al.Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance：the Da Qing IGT and diabetes study［J］.Diabetes Care，1999，20（4）：537-44.

［3］Sakane N，Sato J，Tsushita K，et al.Prevention of type 2diabetes in a primary healthcare setting：Three-year results of lifestyle intervention in Japanese subjects with impaired glucose tolerance［J］.MC Public Health，2011，11（1）：40.

［4］R Kawamori，N Tajima，Y Iwamoto，et al.Voglibose for prevention of type 2diabetes mellitus：a randomised，double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance［J］.Lancet，2009，373（9675）：1607-1614.

［5］Gillies C L，Lambret P C，Cooper N J，et al.Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or delay type 2diabetes in people with impaired glucose tolerance：systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2007，334（7558）：299.

［6］Day C.Thiazolidineiones：a new class of antidiabetic drugs［J］.Diabet Med，1999，16（3）：179-192.

［7］Hauner H.The mode of action of thiazolidinediones［J］.Diabetes Metab Res Rev，2002，18（Suppl2）：S10-15.

［8］Musi N，Hirshman M F，Nygren J，et al.Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2diabetes［J］.Diabetes，2002，51（7）：2074-2081.

［9］Cohen A，Horton E S.Progress in the treatment of type 2diabetes：new pharmacologic approaches to improve glycemic control［J］.Curr Med Res Opin，2007，23（4）：905-917.

［10］Nicols G A，Gomez-caminero A.Weight changes following the initiation of new anti-hyperglycaemic therapies［J］.Diabetes Obes Metab，2007，9（1）：96-102.

［11］Strack T.Metformin：a review［J］.Drugs Today（Barc），2008，44（4）：303-314.

［12］Ashcroft F M.ATP-sensitive potassium channelopathies：focus on insulin secretion［J］.J Clin Invest，2005，115（8）：2047-2058.

［13］Stephan D，Winkler M，Kuhner P，et al.Selectivity of repaglinide and glibenclamide for the pancreatic over the cardiovascular KATPchannels［J］.Diabetologia，2006，49（9）：2039-2048.

［14］Gerich J，Raskin P，Jean L，et al.PRESERVE-beta：two-year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin［J］.Diabetes Care，2005，28（9）：2093-2099.

［15］Mcleod J F.Clinical pharmacokinetics of nateglinide：a rapidly-absorbed，short-acting insulinotropic agent［J］.Clinical Pharmacokinetics，2004，43（2）97-120.

［16］Chiasson J L，Josse R G，Gomis R，et al.Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance：the STOP-NIDDM trial［J］.JAMA，2003，290（4）：486-494.

［17］Hanefeld M，Schaper F，Koehler C.Effect of acarbose on vascular disease in patients with abnormal glucose tolerance［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2008，22（3）：225-231.

［18］Davies M J，Donnelly，Barnett A H，et al.Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2diabetes：results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin（HEELA）study［J］.Diabetes Obes Metab，2009，11（12）：1153-1162.

［19］Drucker D J.Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-derived peptides［J］.Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2005，1（1）：22-31.

［20］Sheffield C A，Kane M P，Busch R S，et al.Safety and efficacy of exenatide in combination with insulin in patients with type 2diabetes mellitus［J］.Endocr Pract，2008，14（3）：285-292.

［21］Heine R J，Van L F，Johns D，et al.Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2diabetes：a randomized trial［J］.Ann Intern Med，2005，143（8）：559-569.

［22］Lambeir A M，Durinx C，Scharpe S，et al.Dipeptidyl-peptidase IV from bench to bedside：an update on structural properties，functions，and clinical aspects of the enzyme DPPⅣ［J］.Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40（3）：209-294.

［23］Jones MC.Therapies for diabetes：pramlintide and exenatide［J］.Am Fam Physician，2007，75（12）：1831-1835.