慢性特發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病機制研究進展

何澤生，安國芝

（1.河北北方學院研究生部，張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫(yī)院皮膚科，張家口 075000）

慢性蕁麻疹 （chronic urticaria，CU）為反復發(fā)生風團伴瘙癢的慢性皮膚病，病程超過6周。CU約40%可伴發(fā)血管神經(jīng)性水腫，女性比男性發(fā)病率高 （2∶1），其中成人CU自然病程大約是3～5年。目前部分CU發(fā)病有明確誘因，如物理性蕁麻疹 （壓力性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹、日光性蕁麻疹、皮膚劃痕征、血管神經(jīng)性水腫）與蕁麻疹性血管炎，約有80%～90%病例發(fā)病原因不明，這部分CU稱為慢性特發(fā)性蕁麻疹 （chronic idiopathic urticaria，CIU）［1］。CIU發(fā)病機制的復雜，部分CIU患者抗組胺藥治療效果差，是近些年皮膚科醫(yī)生重點研究方向?，F(xiàn)對可能與CIU發(fā)病機制相關的因素綜述如下。

1 自身抗體

Hession等［2］檢測23例CIU患者過敏源，并脫離過敏物后，其中8例CIU患者病情明顯改善，4例癥狀減輕，提示外界變應原可能是部分CIU患者發(fā)病的誘因。CIU患者體內存在抗FcεRI自身抗體，主要是IgG1、IgG3亞型組成。Kikuchi等［3］研究發(fā)現(xiàn)這些自身抗體可與IgE或FcεRI受體結合，在補體如C2a、C5a的參與下，可引起肥大細胞、嗜堿性粒細胞釋放組胺等介質。安霞等［4］報導抗IgE抗體 （奧馬珠單抗）可以降低外周血總IgE水平，并下調肥大細胞、嗜堿性粒細胞上的IgE受體，可有效地控制過敏性哮喘患者的病情。Büyük?ztürk等［5］應用抗IgE抗體 （奧馬珠單抗）治療CIU，同樣得到理想的效果，CIU患者生存質量得到明顯的改善。

近些年研究發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺自身抗體與CIU存在內在聯(lián)系。楊楊等［6］研究90例CIU患者體內的抗甲狀腺自身抗體 （TGAb、TPOAb、TRAb）發(fā)現(xiàn)無論是甲狀腺功能正常組與異常組CIU患者體內TGAb、TPOAb、TRAb均高于正常對照組。Magen等［7］用L－甲狀腺素治療CIU伴發(fā)自身免疫性甲狀腺炎的患者，發(fā)現(xiàn)蕁麻疹的病情并無改善。Wan等［8］研究發(fā)現(xiàn)在27%CIU患者體內存在抗甲狀腺自身抗體，但并沒有引起甲狀腺分泌功能異?；蚱渌呐R床表現(xiàn)。CIU患者體內存在甲狀腺自身抗體是否與發(fā)病機制相關待進一步研究。

2 Th1／Th2細胞因子失衡

臨床上應用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等治療抗組胺藥效果差某些CIU，有時能獲得很好的療效，但是其副作用大，不易被患者接受。最近有報導應用環(huán)孢素對難治的CIU有很好的療效［9］。這些都提示CIU的發(fā)生可能涉及細胞免疫的異常。Romagnani［10］認為，Th2細胞不僅能促進B淋巴細胞產(chǎn)生IgE，還可以產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細胞因子，這些細胞因子能直接或間接地引起變態(tài)反應。Caproni等［11］發(fā)現(xiàn)CIU患者皮損處的IL-4、IL-5和細胞黏附分子 （CAM）表達增強。IL-4、IL-5為Th2型細胞因子，IFN-γ為Th1型細胞因子，即CIU體內以Th2細胞因子分泌增高，Th1細胞因子分泌減少，并提出CIU患者體內存在Th1／Th2細胞失衡學說。李廷慧等［12］通過提取CIU患者外周血單一核細胞RNA，應用反轉錄聚合酶鏈擴增檢測Th1細胞因子受體IFN－γmRNA表達水平，結果顯示較正常對照組低，進一步證實Th1／Th2細胞失衡的存在。門守保［13］隨機選擇CIU患者48例，測定其血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12及IFN－γ的含量，結果CIU患者組血清中IL-4、IL-8水平顯著高于正常對照組 （P＜0.01），IL-6、IL-10水平略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），IL-2、IL-12、IFN-γ水平明顯低于正常對照組 （P＜0.01），提示CIU患者血清IL-2、IL-4、IL-8、IL-12及IFN－γ水平異常，提示CIU的發(fā)病與免疫相關。Kasperska等［14］報到CIU病情活動期時IL-6、C3水平升高，且IL6、C3水平與疾病的嚴重程度呈負相關。大量文獻報導CIU患者體內多種細胞因子異常，但細胞因子間的相互作用的研究少有人報告。

3 嗜堿性粒細胞的異常

嗜堿性粒細胞釋放組胺是CIU發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，但近年研究發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細胞與誘發(fā)CIU相關。Grattan等［15］發(fā)現(xiàn)部分CIU患者伴發(fā)嗜堿性粒細胞缺乏癥，血液中的嗜堿性粒細胞數(shù)量與病情嚴重程度呈反比關系。臨床上系統(tǒng)應用糖皮質激素可以很好控制病情，其中主要原因是其可以抑制嗜堿性粒細胞聚集到皮損處釋放介質，間接使血液中的嗜堿性粒細胞數(shù)增多。Vonakis等［16］發(fā)現(xiàn)CIU患者的嗜堿性粒細胞IgE受體數(shù)量減少，但刺激嗜堿性粒細胞釋放組胺還存在其它激活途徑，如去離子載體，N-甲酰甲硫氨酰－亮氨酰－苯丙氨酸 （FMLP），緩激肽，單核細胞化學趨附因子蛋白 （MCP－1）。這也許能解釋CIU患者ASST試驗的陽性率低的現(xiàn)象。Macglashan等［17］發(fā)現(xiàn)10%～20%的人群的嗜堿性粒細胞FcεRI激活后無組胺釋放 （釋放量小于總量的5%）的主要原因就是缺乏Syk。Syk主要調節(jié)正常嗜堿性粒細胞組胺釋放，且下調受到活化的信號傳導分子。CD63，CD69，CD203c是嗜堿性粒細胞活化的標記。Vasagar等［18］用流式細胞儀對CIU患者的嗜堿性粒細胞表面標記CD63，CD69，CD203c進行檢測，發(fā)現(xiàn)CD63，CD69水平較對照組升高，CD203c水平與對照組無明顯差異，提示嗜堿性粒細胞處于高敏狀態(tài)。張敏等［19］研究發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細胞釋放出來的組胺代謝異常，主要原因是CIU患者二胺氧化酶活性的降低。

4 微生物感染

CIU患者伴發(fā)感染時，病情反復遷延不愈，臨床單純應用抗組胺藥治療效果往往不理想，須配合抗菌藥物控制感染，提示微生物感染在CIU發(fā)病過程中起作用。引起感染的微生物有細菌、病毒、寄生蟲、真菌等，如幽門螺旋桿菌、葡萄球菌、耶爾森氏鼠疫桿菌、腸蘭伯鞭毛蟲、肺炎支原體、肝炎病毒、諾如病毒、細小病毒組B19、單一異尖線蟲、內阿米巴屬、酵母菌屬［20］。微生物可以通過多種渠道影響CIU患者的病情。藺莉莉等［21］研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌腸毒素B可以通過激活樹突狀細胞分泌細胞因子IL-4、IL-5，而引起Th0向Th2轉化誘導變態(tài)反應。張輝等［22］檢測50例CIU患者血清抗Hp-IgG抗體，有37例陽性，陽性率為74.0%，顯著高于正常對照組，同時還發(fā)現(xiàn)37例Hp-IgG抗體陽性的CIU患者有3例為當前現(xiàn)癥感染，結果表明Hp可能為CIU的致病因子之一。Burova等［23］認為Hp-IgG抗體是由Hp細胞外膜多糖Lewis X與Lewis Y抗原誘導產(chǎn)生。蔡濤等［24］報導Hp可通過刺激CIU患者外周血單個核細胞 （PBMC）產(chǎn)生IL-4和IFN－γ，可導致Th細胞亞群失衡，Th2免疫應答占優(yōu)勢。

但是，也有學者研究認為Hp感染與CIU發(fā)病之間沒有必然的聯(lián)系。Baūkan等［25］研究發(fā)現(xiàn)47例CIU患者的Hp感染率高達70%，與普通人群Hp感染率70%～90%相比并沒有增加。Shakouria等［26］研究發(fā)現(xiàn)CIU患者在根除Hp的治療過程中，病情加重。Hp感染的CIU患者可采用基礎抗組胺藥物加根除Hp三聯(lián)療法藥物進行治療，CIU患者病情無明顯改善［27］。

5 凝血因子的影響

CIU發(fā)生紅斑與風團的基本病理變化為血管的滲透性增加，而凝血酶原能加重血管的滲透性，部分學者提出凝血酶原可能參與CIU的發(fā)病機制。Asero等［28］研究發(fā)現(xiàn)CIU患者血漿VIIa因子，凝血酶原片段1，2，D－二聚體均可加重CIU患者病情，推測凝血因子可加重病情，D－二聚體與凝血酶原片段1、2與CIU病情嚴重程度呈正相關。劉小明等［29］聯(lián)合用地氯雷他定與潘生丁治療64例APST陽性CIU患者，治療后CIU患者，病情控制后，測血漿凝血酶原片段F1、2，結果顯示其濃度較正常對照組低。劉小明等［30］進一步用ELISA檢測34例自體血漿皮膚試驗 （APST）陽性的CIU患者，治療前后血漿凝血酶原片段F1、2水平，結果發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后，血漿凝血酶原片段1、2水平明顯降低 （P＜0.001），治療前較正常對照組高 （P＜0.001），治療后與正常對照組的水平差異無顯著性 （P＞0.05），提示CIU血漿1、2水平升高與CIU發(fā)病機制相關。凝血酶原可能可以誘發(fā)或加重CIU癥狀，但如何影響CIU的發(fā)病過程有待進一步探討。

6 精神因素

精神因素對CIU的影響在近幾年受到較多學者的關注。CIU患者病情反復，使心理負擔明顯加重，Hunkin等［31］發(fā)現(xiàn)CIU患者罹患精神障礙性疾病的概率高。Gupta等［32］認為70%CIU患者伴發(fā)創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，必要時到精神科治療有利于疾病的恢復。Welsh等［33］研究發(fā)現(xiàn)用特異性5-HT再攝取抑制劑 （如帕羅西汀、舍曲林）治療CIU可取得良好的療效，提示5-HT與CIU間存在著聯(lián)系。楊慧敏等［34］研究發(fā)現(xiàn)下丘腦－垂體－腎上腺軸引起β－內啡肽釋放，而調節(jié)誘導淋巴細胞的免疫反應，加重CIU病情。黃愛霞等［35］研究結果顯示，CIU患者的降鈣素基因相關肽水平較正常對照組升高，兩者存在顯著差異，提示降鈣素基因相關肽在CIU的發(fā)病中發(fā)揮了一定作用。Dinh等［36］發(fā)現(xiàn)肥大細胞激活后可釋放類胰蛋白酶，可激活分布于含有神經(jīng)肽類物質神經(jīng)表面的蛋白酶激活受體－2，促進SP等神經(jīng)肽類物質的釋放。文獻提示神經(jīng)系統(tǒng)的分泌物與CIU相互影響，但目前兩者相互作用的內在機制仍不明確。

綜上所述，CIU發(fā)病機制較復雜，與自身免疫、Th1／Th2細胞因子失衡、嗜堿性粒細胞的異常、微生物的感染、凝血因子異常、精神因素存在一定的關系，彼此之間也有相互影響，這種關系和影響都有待于進一步去探討。

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