中藥注射劑安全性問題探析

李秀明 姚崢嶸

(南京中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)貿(mào)管理學(xué)院，南京，210046)

中藥注射劑因其生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，在心腦血管、抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)等領(lǐng)域被廣泛使用且療效顯著。然而，隨著中藥注射劑的發(fā)展，其不良事件也伴隨而來，使得其安全性問題引起社會各界廣泛關(guān)注。筆者通過對近幾年文獻(xiàn)綜述進(jìn)行梳理分析，得出中藥注射劑安全性問題分別存在于其產(chǎn)業(yè)鏈上的“研發(fā)環(huán)節(jié)”“生產(chǎn)環(huán)節(jié)”“流通環(huán)節(jié)”“使用環(huán)節(jié)”以及“監(jiān)管環(huán)節(jié)”的結(jié)論。由于這五個環(huán)節(jié)共同影響中藥注射劑的安全性，本文試圖從這五個環(huán)節(jié)入手，逐一進(jìn)行分析，找出問題所在，以期突破瓶頸，不斷促進(jìn)中藥注射劑的發(fā)展。

1 中藥注射劑安全性問題

1.1 研發(fā)環(huán)節(jié) 綜合近幾年的文獻(xiàn)，中藥注射劑研發(fā)階段問題大致體現(xiàn)在以下幾個方面:中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低，主要包括研制前準(zhǔn)備不充分，如未規(guī)定含量測定、可控指標(biāo)少，可測成分含量低、標(biāo)準(zhǔn)不完善，缺乏原料標(biāo)準(zhǔn)等［1］;研制中復(fù)方制劑多、非藥典法定品種作為原料使用多［2］;致敏原不明［3-4］，對中藥注射劑過敏反應(yīng)研究不足［5］，缺少循證醫(yī)學(xué)、臨床上大樣本考查［6］，早期研發(fā)的中藥注射劑上市前基礎(chǔ)研究較為薄弱［7］，主要表現(xiàn)為臨床研究病例少［8］;中藥注射劑本身成分復(fù)雜，其藥理活性也各不相同，造就了多靶點(diǎn)、多路徑起效的作用特點(diǎn)［9］;研制后缺乏嚴(yán)格的藥理學(xué)、毒理學(xué)評價;由于現(xiàn)代工業(yè)化進(jìn)程決定其不能隨證加減導(dǎo)致存在對于組方研究不足、辨證論治的特色淡化，新藥上市前試驗研究及安全性評價不足［10］等問題。

1.2 生產(chǎn)環(huán)節(jié) 鑒于中藥注射劑早期研究的局限性，導(dǎo)致其生產(chǎn)過程中缺乏明確的安全控制技術(shù)與環(huán)節(jié)［11］;生產(chǎn)工藝落后，我國目前中藥注射液的制備工藝大約不到10類，且大部分工藝都停留在20世紀(jì)70年代的水煎醇沉法［12］;中藥炮制及制備工藝不穩(wěn)定，藥物投料方式有待轉(zhuǎn)變［13-14］。當(dāng)然，除制備工藝外，原料問題當(dāng)屬此環(huán)節(jié)的重中之重，包括注射用水的質(zhì)量、中藥材及輔料的質(zhì)量不穩(wěn)定;外源性殘留物及工藝殘留物的影響導(dǎo)致注射劑澄明度出現(xiàn)問題，澄明度的保證需要依靠先進(jìn)的測定方法［15］;另外，有些企業(yè)對于藥品說明書的描寫過于簡單、含糊，不夠完善，存在內(nèi)容缺項、有效成分不明確、主治范圍過窄等缺點(diǎn)［16］，另外，安全性信息在說明書中詳略不一，有的中藥注射劑品種產(chǎn)品說明書中ADR、禁忌與注意事項等項都是“尚不明確”［17］，也為日后中藥注射劑的使用留下安全隱患。

1.3 流通環(huán)節(jié) 此階段存在主要問題就是運(yùn)輸和貯藏條件差，達(dá)不到貯藏藥品的專有標(biāo)準(zhǔn);另外，由于貯藏運(yùn)輸過程不當(dāng)導(dǎo)致容器破損;容器密閉不嚴(yán)易導(dǎo)致微生物滋生，藥液遭到污染，如果中藥注射劑含糖則更易發(fā)生霉變［18］;儲存、運(yùn)輸過程中，中藥注射劑成分可能發(fā)生氧化、聚合、降解等，致使質(zhì)量發(fā)生改變［19］。

1.4 使用環(huán)節(jié)

1.4.1 臨床使用 臨床使用中導(dǎo)致中藥注射劑安全性問題的發(fā)生，主要是由于醫(yī)生不了解中藥注射劑的屬性，不能合理地辨別其所含成分的配伍禁忌，缺乏中藥注射劑相關(guān)不良反應(yīng)知識［20］，辨證用藥不當(dāng)，不能很好把握中藥的寒熱溫涼四性［21］，進(jìn)而存在不合理用藥情況，如不能按照用法用量規(guī)定使用、使用操作不規(guī)范的現(xiàn)象;對中藥注射劑存在認(rèn)識誤區(qū)，有認(rèn)為是純天然制品，無毒副作用，還有過度夸大注射劑帶來的危害，不能正確認(rèn)識與對待;常把中藥注射劑與其他藥物合用，多藥合用的結(jié)果往往導(dǎo)致ADR發(fā)生率上升［22］，多種藥物聯(lián)合使用還會導(dǎo)致其熱原量的累加［23］;若確實(shí)需要合用時，應(yīng)在輸液過程中注意用藥間隔，配液過程中應(yīng)注意避免因操作不當(dāng)造成污染［24］;另外，對藥品說明書研讀不仔細(xì)而導(dǎo)致藥害事件發(fā)生的情況也屢見不鮮。

1.4.2 個體因素 由于人的個體差異性，不同的人對于相同的藥物耐受度及敏感性是不同的，有些醫(yī)者忽視了患者體質(zhì)的差異，只懂“辨病”不懂“辨證”［25］，同時，對于特異體質(zhì)人群出現(xiàn)的問題沒能充分注意，是中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的常見原因。因此，在使用中藥注射劑之前，必須先詢問患者有無藥物過敏史，如曾經(jīng)有過藥物過敏現(xiàn)象，用藥時應(yīng)當(dāng)慎重;不同人群不同對待，尤其是老年人與小孩。老年人器官功能減退，代謝能力下降，對藥物的耐受性差，易發(fā)生不良反應(yīng);兒童各器官尚未發(fā)育完全，對藥物的敏感性亦與成人不同，個別過敏體質(zhì)人群也應(yīng)重點(diǎn)對待［26］。同時，患者個人的用藥行為也應(yīng)當(dāng)被正確引導(dǎo)，最大限度地減少可控不良事件發(fā)生。

1.5 監(jiān)管環(huán)節(jié) 此環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題主要體現(xiàn)在兩個方面:一是藥物上市后再評價不足，目前含動物或植物蛋白的中藥注射劑僅進(jìn)行一般的過敏試驗，多數(shù)研究未進(jìn)行皮膚被動過敏試驗;另外，絕大多數(shù)研究沒有根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)選擇其他過敏反應(yīng)的試驗進(jìn)行評價［27］。我國中藥新藥上市前臨床過敏試驗存在不足，過敏試驗受試者僅500例，而一些發(fā)達(dá)國家新藥上市前過敏試驗受試者能達(dá)5 000例，是我國規(guī)定的10倍［28］。藥物上市后再評價不足是中藥注射劑安全性的一大硬傷。二是對于中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測力度不足。目前，對于中藥注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)測多是通過各醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測工作主要通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)來填寫藥品不良反應(yīng)監(jiān)測表進(jìn)行上報，屬于被動應(yīng)對。

2 對策建議

2.1 研發(fā)階段 對于中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低的問題，建議在完善測量指標(biāo)的基礎(chǔ)上，逐步制定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高質(zhì)量可控水平;對于存在不同致敏原的情況下，可通過改進(jìn)致敏試驗方法，提高準(zhǔn)確率，逐漸建立起致敏原數(shù)據(jù)庫;對于中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇，應(yīng)謹(jǐn)慎選用作為中藥注射劑的原料藥材，并對注射劑組方進(jìn)行安全性研究，科學(xué)篩選中藥注射劑品種及其組方，重點(diǎn)扶持療效確切的中藥注射劑。更為重要的是，要加大基礎(chǔ)研究力量，進(jìn)一步完善藥理、毒理學(xué)評價，為中藥注射劑的研發(fā)奠定扎實(shí)基礎(chǔ)。

2.2 生產(chǎn)階段

2.2.1 對于生產(chǎn)原料問題 應(yīng)從源頭抓起，集中力量建成若干大型固定的中藥原料藥生產(chǎn)基地，盡量做到道地藥材地道種，并實(shí)行嚴(yán)格的GAP管理;通過嚴(yán)格控制中藥材殘留量等相關(guān)檢測技術(shù)，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)理化分析的基礎(chǔ)上增加與主要藥效相關(guān)的“生物活性試驗”項目，可進(jìn)一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保證原料藥質(zhì)量，提高中藥注射劑安全性。

2.2.2 對于生產(chǎn)技術(shù)問題 應(yīng)從硬件入手，更新設(shè)備、合理布局、優(yōu)化廠房結(jié)構(gòu)，正確選用內(nèi)裝修材料，從節(jié)能觀點(diǎn)出發(fā)確定合理的空調(diào)凈化級別與換氣次數(shù)，在保證藥品質(zhì)量的同時應(yīng)加強(qiáng)技術(shù)管理、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究。

2.2.3 對于藥品說明書的制定 藥品說明書不僅是指導(dǎo)臨床合理用藥的依據(jù)，更是具有法律效力的文件，因此，無論是出于對公眾負(fù)責(zé)的角度，還是對企業(yè)自身負(fù)責(zé)的立場，都應(yīng)盡可能完善，如提供說明書“功能主治”的確定依據(jù)，有效性及安全劑量，與常用藥物的配伍研究等;若目前缺乏相關(guān)安全性研究數(shù)據(jù)，也應(yīng)如實(shí)注明相關(guān)說明字樣等，從而使中藥注射劑的安全使用有保障。

2.3 流通環(huán)節(jié) 嚴(yán)格遵循GSP有關(guān)條款規(guī)定，控制貯藏運(yùn)輸標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確設(shè)定貯藏運(yùn)輸條件及參數(shù)，升級藥品運(yùn)輸與貯存條件;另外，可提供貯藏運(yùn)輸?shù)牟僮髦改霞皩ぷ魅藛T的正式培訓(xùn)等，以期降低影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險程度。

2.4 使用環(huán)節(jié)

2.4.1 臨床使用 首先醫(yī)生必須在用藥前盡告知義務(wù)，充分尊重患方的知情同意權(quán);其次必須按照正確的用法用量使用，并在使用過程中做好相應(yīng)的觀察、診療和記錄，及時處理發(fā)生的中藥注射劑不良反應(yīng)及不良事件，以減少對患者造成的危害;使用過程中的細(xì)節(jié)對待也應(yīng)尤為慎重，以溶媒的選擇為例，因0.9%氯化鈉溶液(Ns)易產(chǎn)生鹽析作用，增加輸液中不溶性微粒的數(shù)量，進(jìn)而更有可能引發(fā)不良反應(yīng)，故中藥注射劑選用葡萄糖溶液(Gs)作為溶媒更為適宜［29］。對臨床使用的各種條件及應(yīng)急處理措施應(yīng)制定明確的要求，印制成冊，加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員和患者合理用藥的知識宣傳培訓(xùn)，盡量單獨(dú)給藥、減少多藥配伍;除急、重癥用藥外，應(yīng)慎重使用中藥注射劑。

2.4.2 充分體現(xiàn)藥品說明書的作用 使用時一定要認(rèn)真閱讀藥品說明書，并按照規(guī)定的功能主治、用法用量處方用藥，不得超出藥品說明書的主治中醫(yī)證候內(nèi)容，避免擴(kuò)大治療范圍，以規(guī)避法律風(fēng)險。

2.4.3 個別體質(zhì)辨證對待 慎重使用、加強(qiáng)監(jiān)測，在用藥前仔細(xì)詢問患者家族過敏史及既往ADR史等，輸液時盡量選用單品種中藥注射劑，若確實(shí)需要多藥并用的情況，也應(yīng)注意不同藥品之間的輸液間隔，對于老人、兒童及過敏體質(zhì)的人應(yīng)尤為注意。

2.5 監(jiān)管環(huán)節(jié) 對以上環(huán)節(jié)加大監(jiān)管力度，生產(chǎn)、銷售和使用過程中都應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告工作，特別是醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及藥品企業(yè)應(yīng)做到及時發(fā)現(xiàn)、記錄、分析、治療及報告臨床出現(xiàn)的中藥注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)，各級ADR監(jiān)測中心也應(yīng)對已收到的中藥注射劑不良反應(yīng)報告，及時做出分析和評價并加強(qiáng)對某些中藥注射劑的重點(diǎn)監(jiān)測。有條件的話，可以在各大醫(yī)院設(shè)立中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測員制度，加大監(jiān)督力度。同時，對上市后藥品安全性進(jìn)行再評價，嚴(yán)格中藥注射劑注冊審批制度并實(shí)施再注冊制度;重視中藥注射劑類過敏反應(yīng)非臨床評價方法，建立和完善、可靠的評價體系［30］，對于中藥注射劑質(zhì)量的監(jiān)管將具有十分深遠(yuǎn)的意義。

3 明確中藥注射劑的發(fā)展方向

研究監(jiān)管為主，中藥文化傳播及服務(wù)基層為輔，普及用藥知識與中藥注射劑創(chuàng)新相結(jié)合，著重在安全用藥方面狠下功夫。據(jù)統(tǒng)計，全球死亡患者中，1/3死于不合理用藥，而非死于自然疾病本身，故中藥注射劑安全用藥知識的普及尤為重要，要明確的是應(yīng)注意結(jié)合中藥注射劑自身特色，辨證施治。

4 小結(jié)

社會的進(jìn)步不在于問題出現(xiàn)，就要對其全面否定，而要學(xué)會如何在否定之否定中發(fā)展、前進(jìn)，不能完全因為中藥注射劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)就要對其封殺，更要看其所帶來的有益效果是否遠(yuǎn)大于其所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。只有合理地定位中藥注射劑，理性地認(rèn)識，才能最大限度地發(fā)揮其作用，造福于人類。

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