慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的臨床研究進(jìn)展

欒玉杰，石建平，趙夢(mèng)華

大部分肺栓塞患者在給予抗凝或溶栓治療后血流動(dòng)力學(xué)、氣體交換和活動(dòng)耐力均可得到較好的恢復(fù)，但也有少數(shù)肺栓塞患者可發(fā)展成為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)［1］。由于CTEPH 的診斷常被延誤，在無(wú)明確靜脈血栓栓塞癥(VTE)病史的患者中更容易被延誤，所以臨床醫(yī)師應(yīng)經(jīng)常保持有CTEPH 的診斷意識(shí)。本文對(duì)CTEPH 的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素和臨床表現(xiàn)以及診斷研究進(jìn)展予以綜述。

1 發(fā)病率

目前，尚不清楚CTEPH 的真實(shí)發(fā)病率，一般認(rèn)為低于急性肺栓塞存活者的1%［2］。由急性肺栓塞患者組成的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，此發(fā)病率可能被低估了，該研究發(fā)現(xiàn)2 年內(nèi)有3.8%的患者被診斷為CTEPH［3］。

2 發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素

目前尚不清楚為什么有些急性肺栓塞患者發(fā)生CTEPH 而其他急性肺栓塞患者并不發(fā)生CTEPH。數(shù)項(xiàng)研究提示部分患者基礎(chǔ)高凝狀態(tài)可能是解釋此現(xiàn)象的原因。一項(xiàng)由122 例CTEPH 患者和82 例健康者組成的觀察性研究結(jié)果表明，CTEPH 患者組升高的Ⅷ因子(定義為＞230U/dl)人數(shù)明顯高于健康對(duì)照組(分別為41%和5%)［4］。10% ～20%的CTEPH患者可檢測(cè)到另一項(xiàng)促血栓形成標(biāo)志物抗磷脂抗體［4］。并不是所有異常高凝狀態(tài)均與CTEPH 有關(guān)。低于1%的CTEPH 患者有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C 或蛋白S 缺乏［5］。CTEPH 患者與一般人群有相似的活化蛋白C 抵抗發(fā)生率，同時(shí)不存在纖維蛋白溶解活性的缺陷。

有假說(shuō)提出CTEPH 可能本身就不是血栓栓塞性疾病，而是由肺動(dòng)脈本身病變或原位血栓構(gòu)成的一種綜合征。此假說(shuō)是基于CTEPH 的動(dòng)物研究所得出:即重復(fù)給予血栓栓塞形成性物質(zhì)并不能造成CTEPH，同時(shí)高凝狀態(tài)也并不促使發(fā)生CTEPH［6］。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 病史 逐漸加重的呼吸困難是所有CTEPH 患者最常見(jiàn)的主訴。在疾病的稍后階段可能發(fā)生勞力性胸痛、暈厥前狀態(tài)或暈厥以及下肢水腫。在既往無(wú)明確VTE 病史的患者中，許多患者可提供與急性肺栓塞事件相似的臨床表現(xiàn)史，患者也可能描述曾患過(guò)胸膜炎、下肢不適或長(zhǎng)時(shí)間的非典型肺炎。

3.2 體征 當(dāng)發(fā)生顯著右室肥厚或右室衰竭時(shí)，則可有較為明顯的陽(yáng)性體檢發(fā)現(xiàn)，包括右室抬舉感、頸靜脈怒張、顯著的頸靜脈A 波和V 波、第2 心音固定分裂、右室第3 心音、右房室瓣反流或肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的雜音、肝臟腫大、腹腔積液和外周水腫。CTEPH 患者的右房室瓣反流是由右房室瓣環(huán)擴(kuò)張所致，在肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后右房室瓣反流可得到改善，如肺動(dòng)脈收縮壓能夠降低至40mmHg (1mmHg=0.133kPa)以下時(shí)則右房室瓣反流可得到顯著改善［7］。部分CTEPH 患者特有的陽(yáng)性體檢發(fā)現(xiàn)為肺野可聞及血流雜音。這些微弱的雜音可能來(lái)自于通過(guò)不完全閉塞肺動(dòng)脈的湍流所致，雜音音調(diào)較高呈吹風(fēng)樣，吸氣時(shí)加重而在屏住呼吸時(shí)更容易聞及。如此特殊的血流雜音在其他類型肺動(dòng)脈高壓患者中從未有過(guò)描述［6］。

4 診斷檢查

4.1 胸部X 線檢查 胸部X 線檢查通常是正常的，但也可以表現(xiàn)為與肺動(dòng)脈栓塞性疾病或肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的異常。肺動(dòng)脈栓塞性疾病可以出現(xiàn)低灌注或高灌注區(qū)域以及陳舊性雙側(cè)或單側(cè)胸膜改變，肺動(dòng)脈高壓可以引起雙側(cè)主肺動(dòng)脈擴(kuò)張、腔徑大小不對(duì)稱以及右房擴(kuò)大或右室擴(kuò)大。

4.2 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖通常能夠提供肺動(dòng)脈高壓最早的客觀證據(jù)。CTEPH 患者常表現(xiàn)為明顯的右室肥厚和收縮功能減低［8］，向左側(cè)移位的室間隔可損害左室功能。

4.3 放射性核素肺掃描 通氣－灌注(V/Q)肺掃描CTEPH與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相鑒別的較為特異性的檢查方法。CTEPH患者至少有1 個(gè)(通常為數(shù)個(gè))段或段以上失匹配的V/Q 缺損，而原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者V/Q 肺掃描為正?；虺拾唿c(diǎn)狀改變。斑點(diǎn)狀改變是亞段充盈缺損的特征性改變。V/Q 肺掃描診斷CTEPH 的敏感性明顯高于計(jì)算機(jī)斷層肺動(dòng)脈血管成像(CTPA)。此已被包括227 例肺動(dòng)脈高壓患者的觀察性研究所證實(shí)，V/Q 肺掃描和CTPA 診斷CTEPH 的敏感性分別為96%和51%［9］。V/Q 肺掃描可做出CTEPH 的診斷，但不能確定疾病的程度。

4.4 CTPA CTEPH 患者的CTPA 可見(jiàn)有多種異常發(fā)現(xiàn)，包括右室擴(kuò)大、擴(kuò)張的肺動(dòng)脈內(nèi)可見(jiàn)慢性血栓栓塞性物質(zhì)，支氣管動(dòng)脈側(cè)支血流和肺實(shí)質(zhì)嵌合性增強(qiáng)等［10］。CTEPH 患者CTPA與常規(guī)肺動(dòng)脈造影的比較研究結(jié)果表明，CTPA 和常規(guī)肺動(dòng)脈造影對(duì)診斷CTEPH 的準(zhǔn)確性基本相似，但常規(guī)肺動(dòng)脈造影對(duì)診斷段動(dòng)脈病變更為可靠［6］。CTPA 的局限性包括診斷段血管水平慢性血栓栓塞的低敏感性以及不能分辨腔內(nèi)血栓與壁內(nèi)慢性機(jī)化血栓。

4.5 核磁共振成像(MRI) MRI 和核磁共振血管成像已用于診斷CTEPH 患者［11］，MRI 能夠提供右室大小和功能的信息。然而目前尚缺乏MRI 或核磁共振血管成像與常規(guī)肺動(dòng)脈造影的直接比較研究。

4.6 肺功能 肺功能雖然可能表現(xiàn)為輕度限制性或阻塞性通氣功能障礙，但CTEPH 患者肺活量測(cè)定通常是正常的。輕度異常的肺功能與CTEPH 患者的癥狀和肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度顯然不相匹配。限制性通氣功能障礙可能與肺實(shí)質(zhì)瘢痕有關(guān)，而阻塞性通氣功能障礙可能與支氣管動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)引起的黏膜充血有關(guān)。CTEPH 患者活動(dòng)時(shí)常表現(xiàn)為肺泡－動(dòng)脈氧梯度增加和動(dòng)脈氧分壓下降，休息時(shí)動(dòng)脈氧分壓可能正常。

4.7 右心導(dǎo)管 CTEPH 患者靜息時(shí)血流動(dòng)力學(xué)可能僅表現(xiàn)為輕度肺動(dòng)脈高壓改變，在此情況下，應(yīng)活動(dòng)后重復(fù)行血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定。當(dāng)血栓栓塞堵塞非常嚴(yán)重時(shí)足可以使正常代償機(jī)制消失，因而運(yùn)動(dòng)相關(guān)心搏出量增加時(shí)常伴有肺動(dòng)脈壓的升高，此種肺動(dòng)脈壓的升高可定義為嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓［12］。

4.8 肺動(dòng)脈造影 CTEPH 肺動(dòng)脈造影的表現(xiàn)與急性肺栓塞肺動(dòng)脈造影表現(xiàn)為腔內(nèi)充盈缺損截然不同。與行肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)的機(jī)化血栓栓塞樣物質(zhì)相關(guān)的5 個(gè)CTEPH 肺動(dòng)脈造影特征如下:囊狀充盈缺損、肺動(dòng)脈呈網(wǎng)狀或帶狀改變、內(nèi)膜不規(guī)整、主支肺動(dòng)脈的陡然狹窄以及葉或段肺動(dòng)脈起始部的閉塞［13］。肺動(dòng)脈高壓患者行肺動(dòng)脈造影的安全性是最常擔(dān)憂的問(wèn)題，許多臨床醫(yī)師認(rèn)為由對(duì)比劑引起的血管擴(kuò)張可能誘發(fā)低血壓，現(xiàn)已明確即使是嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者多次推注非離子型對(duì)比劑并不產(chǎn)生任何重大不良血流動(dòng)力學(xué)影響［14］。

4.9 肺動(dòng)脈血管鏡 肺動(dòng)脈血管鏡在證實(shí)慢性血栓栓塞性阻塞和確定此種阻塞能否行外科手術(shù)是非常有用的。正常肺動(dòng)脈呈現(xiàn)為平滑、淡色內(nèi)膜構(gòu)成的圓形或橢圓形的輪廓，腔內(nèi)充滿發(fā)亮的紅細(xì)胞。而粗糙或凹陷的內(nèi)膜、腔內(nèi)交織的帶狀或網(wǎng)狀改變、慢性血栓栓塞性物質(zhì)形成的凹痕樣團(tuán)塊以及部分再通則構(gòu)成慢性機(jī)化血栓栓塞肺動(dòng)脈血管鏡特征樣改變。由于非侵入性影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展已使需行肺動(dòng)脈血管鏡檢查的必要性有所下降。

5 小結(jié)

臨床實(shí)踐中往往是對(duì)呼吸困難患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)異常時(shí)才懷疑肺動(dòng)脈高壓，另外也可由不正常的胸部X 線表現(xiàn)或不正常的肺功能檢查結(jié)果而引起對(duì)肺動(dòng)脈高壓的懷疑。一旦懷疑肺動(dòng)脈高壓應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)與VTE 有關(guān)的癥狀或危險(xiǎn)因素。所有可疑肺動(dòng)脈高壓患者均應(yīng)考慮到CTEPH 的可能性，尤其是那些有VTE 癥狀或有VTE 危險(xiǎn)因素的患者。

當(dāng)考慮CTEPH 時(shí)V/Q 肺掃描是一較好的初始檢查，其可將近端大血管類型的肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)與遠(yuǎn)端小血管類型的肺動(dòng)脈高壓(原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓)加以區(qū)別。有CTEPH V/Q 肺掃描證據(jù)的患者應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查和肺動(dòng)脈造影以確診肺動(dòng)脈高壓，確定肺動(dòng)脈高壓的程度及能否行外科手術(shù)［15］。

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