腎素－血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病腎病研究探析

楊紅斌

（洱源縣人民醫(yī)院 云南 大理 671000）

糖尿病腎病（DN）是臨床比較常見的一種糖尿病并發(fā)癥，且近些年發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。臨床主要以短時間內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿為主要特征，是治療比較棘手的一種高危病癥，一旦蛋白尿持續(xù)性出現(xiàn)，往往會導(dǎo)致病癥的不可逆，是糖尿病患者致死的重要原因之一。探尋DN 發(fā)病的機制，以深入研究并加強對DA 的預(yù)防和控制具有重要的臨床意義。當前臨床研究發(fā)現(xiàn)，DN 的發(fā)病與RAS（腎素－血管緊張素系統(tǒng)）有著重要的相關(guān)性。本文即旨在進一步探究DN 的發(fā)病與RAS的關(guān)系，以為臨床防控DN 提供理論參照?，F(xiàn)具體報告如下。

1 關(guān)于腎素－血管緊張素系統(tǒng)

RAS是一種分布于人體的神經(jīng)組織以及腎臟和心臟等重要臟器的一種激素系統(tǒng)，在人體內(nèi)分泌中發(fā)揮作用，主要由ANG（血管緊張素）1型和2型以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型受體、AGT 和ACE（血管緊張素原及轉(zhuǎn)換酶）以及renin（腎素）等組成［1］。其中，腎素可將血管緊張素原水解后釋放出ANGⅠ，并經(jīng)轉(zhuǎn)換酶的作用，進而合成ANGⅡ，后經(jīng)血管緊張素酶的作用，轉(zhuǎn)化為ANGⅢ；ANGⅡ在AT1以及AT2受體的作用下，活性相對更高。當前研究證實，RAS在腎臟組織中具有局部的分布，在發(fā)生糖尿病的情況下，腎臟內(nèi)的RAS相對更容易被激活，在高糖的作用下，RAS中最活躍的成分ANGⅡ出現(xiàn)大量合成，直接對腎臟造成較大的損害，并最終導(dǎo)致DN 的發(fā)病。

2 腎素－血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病

2.1 ANG 與DN：患有糖尿病后，體內(nèi)糖量明顯增高，AGT 的表達會出現(xiàn)不同程度的升高，進而導(dǎo)致ANGⅠ的合成逐步增加，并進一步導(dǎo)致ANGⅡ合成量的升高。另外，高糖狀態(tài)下，還會促使ACE 的活性升高，同樣會導(dǎo)致大量ANGⅡ的生成。ANGⅡ活性比較高，對基因nephrin的表達活性具有明顯作用，ANGⅡ升高后，會導(dǎo)致基因nephrin表達能力的逐步降低，而基因nephrin對腎小球內(nèi)蛋白的排除具有重要的控制作用，一旦表達能力降低，會導(dǎo)致蛋白尿的大量排除，對腎臟造成嚴重的腎損傷、另外，ANGⅡ還可對基底濾過屏障中的電荷量產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的穿透能力增強，易增加蛋白尿的排出量，對腎臟功能造成損害。ANGⅡ會對腎臟中的細胞因子產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，在與受體AT1R 相結(jié)合后，會導(dǎo)致腎臟中PDGF的增加，進而導(dǎo)致蛋白激酶的通路被激活；還可對腎臟中的TGF－β發(fā)生作用，增加TGF－β的表達力，并進一步對腎臟產(chǎn)生影響。外，ANGⅡ還會對纖維蛋白的降解產(chǎn)生阻滯作用，最終致使PKC（蛋白激酶）的活性不斷增加，PKC對毛細血管的穿透性具有重要的影響，并進而對腎小球濾過能力產(chǎn)生相應(yīng)的作用，PKC 活性增加后，會導(dǎo)致腎小球濾過力降低，易加快DN 的發(fā)病進程。

2.2 AGT 與DN：AGT 是由內(nèi)含子（4 個）和外顯子（5 個）組成的13kb基因，其具有2個多態(tài)位點，其中，M235T 在當前的相關(guān)研究相對比較多，一般認為，M235T 的異常變化與AGT 水平的變化有關(guān)，M235T 異常時，AGT－TT 基因會出現(xiàn)升高，而AGT－TT 的升高又與腎小球腎炎的病變具有較明顯的相關(guān)性。Marre以及Chang等研究發(fā)現(xiàn)，M235T 基因頻率在DN 患者體內(nèi)的顯示情況與正常者存在差異性，故進而推測AGT 與DN 的發(fā)病有 一定相關(guān)性；研究 發(fā)現(xiàn)，M235T 出現(xiàn)異常時，DN 患者的血壓會出現(xiàn)偏高現(xiàn)象，易造成DN 病情的加重。另有相關(guān)研究則認為，M235T 出現(xiàn)異常會影響到AGT 的血漿水平，并導(dǎo)致ANGⅡ的活性增加，對腎臟功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致DN 的發(fā)?。?］。 筆者通過研究，對M235T 異常導(dǎo)致AGT 的血漿水平升高并進而通過影響ANGⅡ的活性，導(dǎo)致DN 致病更為認可。

2.3 ACE與DN：ACE是一種細胞膜上廣泛存在的二肽水解酶，在血管平滑肌以及內(nèi)皮細胞膜上具有較多的分布，對ANGⅠ和ANGⅡ的轉(zhuǎn)化直接發(fā)生作用，并能間接對多種細胞因子產(chǎn)生不同程度的作用，進而促使ANGⅡ?qū)毎a(chǎn)生誘導(dǎo)作用，最終促使DN 發(fā)病進程的加快。1型糖尿病患者合并腎病的程度與ACE的D位點具有重要相關(guān)性，且是2型糖尿病患者出現(xiàn)大量蛋白尿的高危因素。多數(shù)研究認為ACE 的D 位點與DN 的發(fā)病具有相關(guān)性。ACE主要對糖尿病患者的腎臟血流產(chǎn)生明顯影響，并導(dǎo)致AT2R 的產(chǎn)生，AT2R 對腎小球內(nèi)壓的升高具有一定作用，并導(dǎo)致系膜大分子物質(zhì)增多，小球細胞增大，最終易促成腎小球硬化的產(chǎn)生［3］。

2.4 AT1R 與DN：血管緊張素2型 受體AT1R 基因 中A1166C 是臨床重點研究的對象，其變異為C 后，產(chǎn)生的其中一種CC 型純合子，通常被認為與1型糖尿病腎病的發(fā)病具有重要相關(guān)性，2型糖尿病患如帶有對DN 易感的C等位基因，則發(fā)生DN 的幾率明顯升高。AT1R 被激活后，會增加血管的租賃，造成腎臟血供量的減少，對腎臟的正常功能產(chǎn)生影響，增加合并DN 的幾率。

2.5 AT2R 與DN：AT2R 在新生兒哦腎臟以及胚胎中廣泛分布，成年人的腎臟中則很少，在腎部的系膜細胞、腎包膜等部位有較少的AT2R表達。AT2R 表達與ANGⅡ的活性有一定相關(guān)性，一旦AT2R 表達增強，則容易促使ANGⅡ的活性逐步增高，并進而對腎功能發(fā)生作用。

3 腎素－血管緊張素系統(tǒng)的抑制藥劑

基于糖尿病腎病的致病與RAS具有一定的相關(guān)性，當前臨床在治療糖尿病腎病中，部分通過對RAS的抑制起到對病情的改善以及控制作用。臨床應(yīng)用效果顯示，雙重阻斷藥物較之單一方式應(yīng)用阻斷藥物，在通過抑制RAS治療糖尿病腎病中具有更為明顯的作用。單一阻斷方式主要通過對血管緊張素Ⅱ起到阻滯，防止其生成而最終防止出現(xiàn)的動脈粥樣硬化，對血管內(nèi)皮細胞起到保護，進而起到保護腎臟的作用。雙重阻斷方式可對ACE起到控制作用，由于ACE 對ANGⅠ和ANGⅡ的合成具有直接的作用，因此，可防止活性明顯并對腎臟產(chǎn)生較大影響的ANGⅡ的合成，并對AT1R 受體起到阻斷，對防止發(fā)生DN 具有明顯作用，并對腎臟起到更加顯著的保護作用［4］。ACEI藥物在治療糖尿病腎病中臨床應(yīng)用效果理想，可對蛋白尿的發(fā)生起到有效控制，且用藥后不良反應(yīng)比較少?？ㄆ胀欣幮宰饔帽容^快，單一阻斷方式臨床即常用卡普托利進行治療，但藥性散失也比較快，雙重阻斷方式在此基礎(chǔ)上，一般加用氯沙坦治療，對改善病情整體效果更明顯。筆者在治療糖尿病腎病中，嘗試使用卡普托利聯(lián)合氯沙坦的治療方式，臨床顯示效果明顯，且比較安全可靠，是一種值得推廣應(yīng)用的治療糖尿病腎病的有效方式。

4 小結(jié)

綜上可知，腎素－血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病的發(fā)病具有一定的相關(guān)性，RAS組成中的ANG、AGT 以及ACE 均與DN 的發(fā)病有關(guān)，其中，ANGⅡ活性的增強對腎臟的功能的異常具有比較明顯的影響；同時，受體AT1R 與AT2R 與DN 的發(fā)病也具有相關(guān)性；臨床通過控制RAS可對改善糖尿病腎病發(fā)生作用，ACEI藥物作為RAS抑制劑，在臨床應(yīng)用效果顯著，減輕病情的同時，對腎臟起到保護，用藥后不良反應(yīng)少，是值得臨床推廣應(yīng)用的藥物。

［1］ 劉建萍.腎素血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病相關(guān)性研究進展［J］.江西醫(yī)藥，2008，43（8）：851－853

［2］ 文磊，李博一，羅平.糖尿病腎病與腎素－血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性的關(guān)系［J］.實用糖尿病雜志，2007，3（6）：59－60

［3］ 高俊杰，尹智煒，邊東等.腎臟局部RAS與糖尿病腎病關(guān)系的研究進展［J］.河北醫(yī)藥，2009，31（3）：336－338

［4］ 陳林.腎素－ 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥在糖尿病腎病中的應(yīng)用分析［J］.中國中醫(yī)藥咨訊，2010，02（16）：95