唐氏綜合癥（DS）產(chǎn)前篩查的研究現(xiàn)狀

趙月英

（廣西賀州市昭平縣人民醫(yī)院 廣西 賀州 546800）

唐氏綜合征（Down Syndrome，DS）是一種先天性染色體異常，是由于在減數(shù)分裂的后期，21號(hào)染色體未分離所致，即21染色體三體綜合征／先天愚型。根據(jù)相關(guān)研究表明，35歲以上的孕產(chǎn)婦，其生育的子女為唐氏綜合征患兒的機(jī)率明顯增高，約占所有DS患兒的20%［1］。DS的主要危害是患兒先天性智力障礙、特殊面容、精神體格發(fā)育遲滯，并伴有嚴(yán)重的多發(fā)畸形等。目前常采用血清學(xué)聯(lián)合篩查.超聲測(cè)量頸部透明層及胎兒鼻骨，結(jié)合DS風(fēng)險(xiǎn)分析軟件進(jìn)行評(píng)估，作為篩查手段；檢查指標(biāo)有甲胎蛋白、絨毛膜促性腺激素、游離雌三醇、妊娠相關(guān)蛋白A、抑制素A、妊娠特異性β1糖蛋白，胎兒有核紅細(xì)胞、游離胎兒DNA及RNA等。由于醫(yī)學(xué)上對(duì)DS至今無(wú)根治辦法，因此采用新方法新指標(biāo)對(duì)早中孕期婦女進(jìn)行產(chǎn)前篩查，提高產(chǎn)前篩查的準(zhǔn)確性，及時(shí)診斷DS并終止妊娠，是降低和防止DS患兒出生率的有效方法。

1 唐氏綜合征（DS）篩查的標(biāo)記物

1984年Merpates［2］等首次報(bào)道懷有染色體異常胎兒的孕婦血清中甲胎蛋白（AFP）水平低于正常值1.0MoM，1987年Bogart發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的母體血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平比正常孕婦的升高2倍，1988年Canick等人發(fā)現(xiàn)唐氏癥兒孕婦血中雌三醇（uE3）水平比正常值低25%，1991年發(fā)現(xiàn)妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP－A）與DS有關(guān)，比正常孕婦低；1994年FASTER認(rèn)為，單用F－β－h(huán)CG進(jìn)行孕早期唐篩，假陽(yáng)性率5%，檢出率可達(dá)22－29%［3］；1996年Noble把抑制素A（Inhibin－A）納入DS的血清檢測(cè)指標(biāo)。

1.1 甲胎蛋白（AFP）AFP主要由胎兒肝臟產(chǎn)生的蛋白，隨著胎兒的發(fā)育，AFP在胚胎卵黃囊和肝臟中不斷合成，胚胎及胎兒血清中含量高。在正常妊娠時(shí)，AFP可通過(guò)胎盤(pán)屏障及胎兒的膜屏障進(jìn)入母親血清中，一般在妊娠30周時(shí)達(dá)到高峰，大約有2／3是通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體，1／3是通過(guò)羊膜進(jìn)入母體。有開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的孕婦血清AFP及羊水AFP水平可比正常孕婦高80－90%。在孕婦懷有唐氏綜合征胎兒時(shí)，母體血清AFP水平比正常妊娠低23%左右，但其降低的機(jī)理和原因仍不明淅。母親血清甲胎蛋白（MSAFP）檢查DS的靈敏度很低，但是因?yàn)樵囼?yàn)簡(jiǎn)單而被廣泛采用。

1.2 游離人絨毛膜促性腺激素（Free－β－h(huán)CG）：人絨毛膜促性腺激素（HCG）是由胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，由a－和β－兩個(gè)亞單位構(gòu)成。HCG水平在受精后進(jìn)入母血并快速增殖一直到孕期的第8周，然后緩慢降低濃度，直到第18～20周始保持相對(duì)穩(wěn)定。孕婦血清中的HCG一般以完整形式存在，β－HCG只占總HCG的1%－8%。一般完整hCG水平至少升高到2.5MoM才與唐氏綜合癥有關(guān)。而實(shí)際完整hCG水平在DS患者母血中平均水平只有1.3MoM，不能明顯鑒別出DS患者。用于DS檢查的hCG相關(guān)分子有游離β－HCG和高糖hCG（Hh－CG）。H－h(huán)CG相關(guān)分子篩查唐氏綜合癥很敏感，而且可以采集尿液進(jìn)行檢測(cè)。DS患兒母親血漿H－h(huán)CG濃度比健康孕婦高9.9－fold。Free－β－h(huán)CG是目前可同時(shí)用于一期和二期篩查的唯一標(biāo)記物，DS孕婦血清游離β－HCG平均水平為1.9MoM，而健康孕婦血清β－HCG平均水平為1.0MoM。hCG相關(guān)分子水平還與胎兒性別有關(guān)，懷女?huà)氡葢涯袐肽阁w血清hCG水平顯著升高［4］。

1.3 游離雌三醇（UE3）：UE3是妊娠的高度特異性標(biāo)記物，在男性和非妊娠女性中幾乎檢測(cè)不出來(lái)，主要在胎兒－胎盤(pán)復(fù)合體合成。胎兒血清中uE3的濃度隨孕周增加而升高，其濃度大約為母體血清濃度的5倍。母體血清uE3的水平在妊娠7－9周時(shí)開(kāi)始超過(guò)非妊娠水平，然后持續(xù)上升，在足月前可以達(dá)到高峰。但懷有DS的母體血清uE3的水平比正常妊娠水平平均低29%，DS妊娠羊水中uE3的水平比正常妊娠低50%［5］。

1.4 抑制素A二聚（DIA）：DIA是孕期婦女卵巢和胎盤(pán)分泌的一種糖蛋白類(lèi)激素，目前認(rèn)為胎兒胎盤(pán)是其在妊娠早期升高的主要來(lái)源。正常孕婦母體血清中DIA在妊娠早期時(shí)上升，在第10周以后逐漸下降，DIA在15－25周時(shí)的水平相對(duì)穩(wěn)定在一個(gè)水平。但在DS妊娠時(shí)比正常妊娠高二倍以上，且持續(xù)升高。

1.5 胎兒頸部半透明膜（NT）：是孕婦10～13孕周?chē)@在胎兒頸項(xiàng)后部流動(dòng)性的半透明蛋白膜，它的厚度與胎兒DS缺陷正相關(guān)，并可以通過(guò)超聲成像測(cè)量。

1.6 妊娠相關(guān)蛋白（PAPP－A）：PAPP－A是目前最有前途的DS篩查標(biāo)記物，主要由胎盤(pán)和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白。在孕期，PAPPA由蛻膜大量產(chǎn)生并釋放到血液循環(huán)，血清PAPP－A濃度隨著孕期的增加而不斷升高，直到分娩。但是在DS綜合癥和18染色體三體患者的孕婦血清PAPP－A濃度卻明顯降低，第一孕期DS患者母血PAPP－A平均水平是0.44MoM，健康母血為1.0MoM。第二孕期篩查發(fā)現(xiàn)PAPP－A濃度在懷有DS孕婦與健康孕婦無(wú)顯著差異，因此不能作為第二孕期篩查標(biāo)記物［6］。

2 唐氏綜合癥（DS）篩查方法

目前唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查可分為早孕期（10－13孕周）篩查和中孕期（14－22孕周）篩查。早孕期篩查是指10－13孕周時(shí)進(jìn)行的篩查，可分為NT篩查模式、血清學(xué)篩查模式（freeβ－HCG＋PAPP－A）、早孕期聯(lián)合篩查模式（NT＋freeβ－HCG＋PAPP－A）；中孕期篩查是指第14－22周進(jìn)行的篩查，目前應(yīng)用較多的是triple法和quad法。triple法使用母體血清三聯(lián)指標(biāo)HCG，UE3，AFP作為標(biāo)記物；quad法使用母體血清四聯(lián)指標(biāo)HCG，UE3，AFP，DIA作為標(biāo)記物，結(jié)合孕婦年齡、體重指數(shù)（BMI）、孕周、胎數(shù)、糖尿病史及吸煙史等因素，采用Multicalc和Risks2T風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估專(zhuān)用軟件計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)概率，必要時(shí)進(jìn)行B超、羊水細(xì)胞培養(yǎng)胎兒染色體檢查或胎兒臍血染色體檢查以確診。

2.1 檢測(cè)血清標(biāo)記物AFP、Free－β－h(huán)CG二聯(lián)指標(biāo)，應(yīng)用Multicalc和Risks2T分析軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，蘇立［7］等對(duì)孕中期婦女血清標(biāo)志物AFP和Free－βHCG進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)合孕婦年齡、孕周、體重、生育史等因素，采用產(chǎn)前篩查分析軟件2T－Risk（2T）估算風(fēng)險(xiǎn)概率，結(jié)果唐氏綜合征、18－三體綜合征和神經(jīng)管缺陷高危篩查陽(yáng)性率分別為4.0%、0.8%和1.6%。有學(xué)者［8］對(duì)18 780例孕婦在孕15－20周檢測(cè)血中AFP和Free－βHCG濃度，結(jié)合孕婦年齡、孕周、體重等因素，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件進(jìn)行評(píng)估.對(duì)唐氏綜合征（DS）、18－三體綜合征等高風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行羊水細(xì)胞染色體分析和超聲波檢查確診。結(jié)果篩查出唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)共476例（2.53%），18－三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)98例（0.5%），其中297例進(jìn)行羊水細(xì)胞染色體檢查，共查出唐氏綜合征6例（2.0%），18－三體綜合征1例（0.3%），其 他 染 色 體 異 常8例（2.6%），神 經(jīng) 管 缺 陷 高 風(fēng) 險(xiǎn)138例（0.73%），通過(guò)B超確診為神經(jīng)管缺陷12例（8.7%）。陳益明報(bào)告［9］，對(duì)8345例孕中期（15～20周）婦女進(jìn)行血清標(biāo)記物AFP／Free－β－h(huán)CG的二聯(lián)產(chǎn)前篩查，篩查結(jié)果應(yīng)用Multicalc和Risks2T分析軟件計(jì)算唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn).DS和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷（ONTD）的風(fēng)險(xiǎn)切割值為1∶270，18－三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)切割值為1∶350。篩查出高危孕婦276例，陽(yáng)性率為3.10%，其中DS、ONTD、18－三體綜合征、年齡＞35歲其高風(fēng)險(xiǎn)檢出率分別為2.42%、0.44%、0.29%、0.17%.經(jīng)羊水穿刺或臍血穿刺產(chǎn)前診斷，異常檢出率2.93%。楊慧［10］等對(duì)3275例孕中期血清二聯(lián)指標(biāo)AFP、fβ－h(huán)CG檢測(cè)篩查，并結(jié)合孕婦年齡、體重指數(shù)（BMI）、孕周、胎數(shù)、糖尿病史及吸煙史等因素，采用DS等風(fēng)險(xiǎn)專(zhuān)用分析軟件Risks2T分析，18－三體綜合征及神經(jīng)管缺陷（NTD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率.對(duì)二聯(lián)生化指標(biāo)篩查結(jié)果呈陽(yáng)性者再行彩色多普勒超聲、羊水或臍帶血穿刺產(chǎn)前診斷進(jìn)行確診。指出孕中期二聯(lián)生化指標(biāo)篩查胎兒DS等是行之有效的，不僅可發(fā)現(xiàn)預(yù)期篩查疾病，也可發(fā)現(xiàn)其他胎兒發(fā)育異常。二聯(lián)生化指標(biāo)進(jìn)行產(chǎn)前篩查，結(jié)合彩色多普勒超聲是提高胎兒出生缺陷檢出率的有效手段。

2.2 采用triple法檢測(cè)血清標(biāo)記物AFP、β－HCG和uE3三聯(lián)指標(biāo)，應(yīng)用Multicalc和Risks2T分析軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：鐘可文［11］等研究報(bào)告，采用triple法對(duì)2555例孕中期（14～22周）孕婦血清AFP、β－HCG和uE3三項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)合孕婦年齡、孕周、體質(zhì)量、是否雙胎等，應(yīng)用儀器配套軟件計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)概率，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行染色體檢查確認(rèn)，結(jié)果篩查出唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)210例，占篩查總數(shù)的8.2%；18－三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)26例，占篩查總數(shù)的1.0%；神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)29例，占篩查總數(shù)的1.1%.對(duì)207例高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行羊水細(xì)胞染色體檢查或胎兒臍血染色體檢查，檢測(cè)出染色體異常核型12例，異常率為5.8%，姜麗霞［12］報(bào)告對(duì)21 109例15～20＋6周孕婦進(jìn)行血清AFP、freeβ－HCG和μE3檢測(cè)，結(jié)合孕婦的孕周、體重、年齡等參數(shù)，采用Multicalc風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果高風(fēng)險(xiǎn)孕婦占參檢總數(shù)的4.61%.將篩查的結(jié)果與B超、羊水細(xì)胞培養(yǎng)胎兒染色體診斷分析結(jié)果對(duì)照，胎兒異常核型檢出率為3.28%。有學(xué)者對(duì)4210例妊娠中期血清標(biāo)記物AFP、β－h(huán)CG、uE3進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)合孕婦年齡、體重、孕周及B超、羊膜腔穿刺進(jìn)行分析，報(bào)告篩查出DS占5.96%，≥35歲占7.67%，其高風(fēng)險(xiǎn)陽(yáng)性率為16.72%；篩查出的DS高風(fēng)險(xiǎn)孕婦43.82%，行羊水細(xì)胞染色體核型分析，有4例證實(shí)均為唐氏綜合征［13］。.胡曉雨［14］等對(duì)1935例孕中期孕婦進(jìn)行血清學(xué)三聯(lián)AFP、β－h(huán)CG、uE3檢測(cè)篩查，唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)值為≥1／270，以35歲為界值，分析＜35歲和≥35歲孕婦的不良妊娠結(jié)果發(fā)生率，表明孕中期孕婦血清學(xué)篩查唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)與不良妊娠結(jié)果發(fā)生有密切聯(lián)系，高齡是唐氏綜合征篩查高風(fēng)險(xiǎn)和不良妊娠結(jié)局發(fā)生的重要因素。

2.3 二維凝膠電泳（2－DE）蛋白質(zhì)圖譜和染色質(zhì)核型分析：蔣瀅［15］等對(duì)確認(rèn)為DS胎兒的孕中期母體血清7份和同期正常胎兒母體血清7份行二維凝膠電泳（2－DE），建立DS胎兒母體血清蛋白表達(dá)差異圖譜，提取差異表達(dá)蛋白質(zhì)點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)譜分析，結(jié)果 經(jīng)2－DE和差異蛋白圖譜分析，在DS組母體血清中共發(fā)現(xiàn)表達(dá)差異1.5倍以上的蛋白質(zhì)點(diǎn)29個(gè)，其中表達(dá)上調(diào)的19個(gè)，表達(dá)下調(diào)的10個(gè).表達(dá)差異2倍以上的8個(gè)蛋白質(zhì)點(diǎn)經(jīng)質(zhì)譜分析，從美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心（NCBI）蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索為dGTP酶（dGTPase）和β2－糖蛋白Ⅰ（β2－GPI）等12個(gè)蛋白質(zhì)分別與之匹配的可能性較大（概率得分＞66分）.WB證實(shí)GTPase和β2－GPI的A值在DS組分別為21 567.0±3009.4和22 097.0±3958.9，在正常對(duì)照組分別為3957.7±250.9和1799.7±105.5，dGTP酶和β2－GPI在DS胎兒母體血清中比正常對(duì)照組顯著高表達(dá)（t’dGTPasc＝－17.66，t’β2CPI＝－14.83，P均＜0.0001）。指出2－DE和質(zhì)譜技術(shù)是初步篩選DS相關(guān)特異性母體血清中新蛋白標(biāo)志物的有效方法，經(jīng)免疫印跡法（WB）驗(yàn)證的dGTPase和β2－GPI可能是篩選DS的新標(biāo)志物。有學(xué)者［16］對(duì)1598例因唐氏綜合征產(chǎn)前血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者行胎兒染色體核型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)合并高齡、超聲異常組和血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)合并超聲異常組的21三體陽(yáng)性率和染色體異常率均顯著高于血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)組；血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)合并高齡組的21三體陽(yáng)性率和染色體異常率與血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)合并高齡、超聲異常組的21三體陽(yáng)性率顯著高于血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)合并超聲異常組.指出唐氏綜合征產(chǎn)前血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)合并其他產(chǎn)前診斷指征越多，患唐氏綜合征的可能性越大，其中超聲異常影響最大，高齡影響較小。

3 影響唐氏綜合征（DS）篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基本要素

由于標(biāo)記物水平在胎兒和母親血液處于動(dòng)態(tài)變化，因此收集完整真實(shí)的孕婦信息，對(duì)準(zhǔn)確檢測(cè)標(biāo)記物具有重要意義。

3.1 孕婦的年齡：第一風(fēng)險(xiǎn)因素，通常孕婦年齡超過(guò)35歲被認(rèn)為是一個(gè)產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷指標(biāo)，1988年Wald等首次利用母血清AFP、uE3、hCG，結(jié)合孕齡對(duì)唐氏綜合征進(jìn)行篩查［17］，獲得了60%陽(yáng)性檢出率和5%的假陽(yáng)性率。

3.2 妊娠周齡：關(guān)鍵指標(biāo)，孕周估計(jì)不正確，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)值計(jì)算錯(cuò)誤，所以要求近期超聲計(jì)算孕周。

3.3 孕婦體重：除UE3外，AFP、HCG、DIA、NT、PAPP－A標(biāo)記物濃度含量在母體血清水平與母親體重成反比關(guān)系。3.4胎兒性別：胎兒性別對(duì)hCG及其相關(guān)分子水平有很大影響。

3.5 人種間差異：大多數(shù)標(biāo)記物水平與種族遺傳有關(guān)，如黑人和西班牙人MSAFP和hCG水平較黃種人和白人水平顯著升高。

3.6 其他：I型糖尿病孕婦AFP、hCG、uE3等標(biāo)記物水平普遍比健康孕婦低。綜上所述 唐氏綜合癥（DS）篩查經(jīng)歷五個(gè)階段：①AFP應(yīng)用之前，多采用家族病史及產(chǎn)婦年齡來(lái)排查唐氏綜合癥的可能性，檢出率只有25－30%，假陽(yáng)性率偏高14%；②應(yīng)用單一的AFP作為標(biāo)記物，結(jié)合家族病史及產(chǎn)婦和胎兒的記錄信息，其檢出率不到25%；③應(yīng)用AFP＋hCG模式，結(jié)合孕婦的年齡、體重、種族、糖尿病狀況以及胎兒孕齡，檢出率得到較大提高，達(dá)到50%～60%之間；④應(yīng)用triple法，結(jié)合專(zhuān)門(mén)的篩查軟件和孕婦的相關(guān)信息，其檢出率可以達(dá)到65%以上，假陽(yáng)性率5%。⑤采用早中孕期的聯(lián)合篩查模式（integrated screening），應(yīng)用quad法，結(jié)合專(zhuān)門(mén)的篩查軟件和孕婦的檢查信息，其檢出率高達(dá)80%，比triple方法提高8%，而假陽(yáng)率下降30%－60%［18］。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)地區(qū)以中孕期血清學(xué)二聯(lián)（HCG＋AFP）檢測(cè)為主要篩查模式，對(duì)35歲以上孕婦可以建議其直接去做產(chǎn)前診斷?，F(xiàn)推薦多種標(biāo)記物聯(lián)合篩查，早孕期的篩查模式：NT＋胎兒鼻骨＋PAPP－A＋HCG，結(jié)合中孕期篩查模式：AFP＋uE3＋HCG＋DIA，進(jìn)行全面的聯(lián)合篩查，以提高陽(yáng)性檢出率，從而有效降低DS的出生率。

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