嗜酸細(xì)胞性胃腸炎的治療進(jìn)展

支攀攀 張 瑩 閆 冰 崔培林* 徐有青

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院呼吸科1(100050) 消化科2 內(nèi)分泌科3

嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)是以胃腸道某些部位局限性或彌漫性嗜酸性細(xì)胞(eosinophils，EOS)浸潤(rùn)為特征的一種少見(jiàn)疾病，其病因尚不完全明確，一般認(rèn)為EG是源于體內(nèi)外過(guò)敏原所致的全身或局部變態(tài)反應(yīng)［1］。EG臨床表現(xiàn)具有多樣性、非特異性的特點(diǎn)，可表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛腹瀉等，常伴有外周血EOS升高。由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致誤診率和漏診率高。糖皮質(zhì)激素為目前最有效的EG治療方法，但停藥后復(fù)發(fā)率高，且部分患者不能耐受其不良反應(yīng)，常需聯(lián)用其他藥物以取得最佳療效。除糖皮質(zhì)激素外，白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、IgE拮抗劑等均在EOS消退過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文就國(guó)內(nèi)外近年EG及其治療的相關(guān)研究作一綜述。

一、病因和發(fā)病機(jī)制

EG的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多項(xiàng)研究提示與外源性、內(nèi)源性過(guò)敏原引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。聶艷孝等［2］對(duì)173例EG患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，44.5%有過(guò)敏史，33%的患者有可疑誘因，以食物居多(86.0%)。巨細(xì)胞病毒感染在EG發(fā)病過(guò)程中起重要作用［3］。有研究認(rèn)為EG屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，食物抗原引起的IgE抗體與胃腸組織中肥大細(xì)胞Fc受體結(jié)合后，再與相應(yīng)抗原反應(yīng)，促使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、嗜酸性趨化因子(ECF)、緩激肽等物質(zhì)，ECF可吸引EOS，組胺則進(jìn)一步加強(qiáng)其趨化性［4］，形成惡性循環(huán)。

二、臨床表現(xiàn)和分型

EG臨床表現(xiàn)多種多樣，包括腹痛、腹瀉、腹脹，可伴有惡心、嘔吐、體重下降等，部分患者以腹腔積液為主要表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，癥狀的出現(xiàn)主要取決于病變累及的部位、范圍和程度，且與其分型有關(guān)。目前常參照Klein等［5］的研究，根據(jù)病變浸潤(rùn)程度，將 EG分為三種亞型:①黏膜型:該型最常見(jiàn)，病變主要累及黏膜和黏膜下層，黏膜內(nèi)大量EOS浸潤(rùn)，伴明顯上皮細(xì)胞異常，腸絨毛可完全消失，導(dǎo)致失血、缺鐵、吸收不良和蛋白丟失等;以惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化道癥狀為主要表現(xiàn)。②肌型:該型較少見(jiàn)，浸潤(rùn)以肌層為主，胃腸壁增厚，呈結(jié)節(jié)狀，導(dǎo)致狹窄和梗阻;深層活檢可發(fā)現(xiàn)EOS浸潤(rùn)。③漿膜型:該型最少見(jiàn)，主要累及漿膜，引起漿膜腔積液、漿膜炎或漿膜增厚。臨床表現(xiàn)為腹水、腹膜炎、腹腔積液等癥狀，漿膜腔積液中可見(jiàn)大量EOS。EOS浸潤(rùn)可局限于胃腸壁的某一層，亦可浸潤(rùn)胃腸壁全層。

三、診斷要點(diǎn)

EG診斷無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前多采用Talley等［6］提出的標(biāo)準(zhǔn):①存在胃腸道癥狀，尤其是進(jìn)食特殊食物或藥物后;②從食管至結(jié)腸的病理檢查示一個(gè)及以上部位可見(jiàn)EOS浸潤(rùn)，并有外周血EOS升高;③無(wú)胃腸道外器官EOS浸潤(rùn)，并除外寄生蟲(chóng)感染。

過(guò)敏史和誘因?qū)G的確診具有參考價(jià)值。相關(guān)癥狀結(jié)合外周血EOS升高是診斷EG的主要線(xiàn)索。胃腸道活檢可見(jiàn)EOS浸潤(rùn)。有研究認(rèn)為上消化道黏膜EOS＞20個(gè)/HP可診斷為EG［7］。內(nèi)鏡下取正常與非正常黏膜行多點(diǎn)活檢，可提高EG的診斷準(zhǔn)確率，然而內(nèi)鏡活檢陰性仍不能排除EG診斷。黏膜活檢對(duì)肌型、漿膜型EG診斷意義不大，腹水檢查有利于漿膜型的診斷，肌型EG診斷應(yīng)結(jié)合超聲內(nèi)鏡、腹腔鏡和術(shù)后病理診斷等。

四、鑒別診斷

EG缺乏特異性癥狀，易誤診，主要應(yīng)與有胃腸道癥狀且伴有外周血EOS增多的疾病進(jìn)行鑒別診斷。

1.腸道寄生蟲(chóng)病:外周血EOS增多可見(jiàn)于鉤蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、旋毛蟲(chóng)、華支睪吸蟲(chóng)等所致的各種寄生蟲(chóng)病，其臨床表現(xiàn)各不相同，通過(guò)反復(fù)檢查糞便蟲(chóng)卵以及給予試驗(yàn)性驅(qū)蟲(chóng)治療不難與EG進(jìn)行鑒別。

2.惡性腫瘤:某些惡性腫瘤，如淋巴瘤、胃癌、結(jié)腸癌等，可伴有外周血EOS增多，但為繼發(fā)性，且有惡性腫瘤的其他表現(xiàn)。行內(nèi)鏡檢查、病理活檢、淋巴結(jié)活檢等發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可確診惡性腫瘤，從而鑒別EG與惡性腫瘤。

3.EOS增多綜合征:EOS增多綜合征是一種原因不明的疾病，伴有外周血EOS升高。目前該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:外周血EOS＞1.5×109/L持續(xù)6個(gè)月以上，伴有內(nèi)臟多器官受累并排除引起EOS增多的繼發(fā)性因素。與EG病變僅累及腸道不同，EOS增多綜合征還廣泛累及其他實(shí)質(zhì)器官，如心、腦、腎、肺等，其病程短、預(yù)后差。

五、治療

EG的治療原則為去除過(guò)敏原、抑制變態(tài)反應(yīng)和穩(wěn)定肥大細(xì)胞，達(dá)到緩解癥狀、清除病變的目的，目前治療方法主要包括飲食支持治療、藥物治療和外科手術(shù)治療。

1.飲食治療:目前EG的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，食物可能在其中起重要作用。食用某些食物可誘發(fā)或加重病情。對(duì)于確定或可疑的過(guò)敏食物或藥物應(yīng)立即停用。許多患者去除致病食物或藥物誘因后，癥狀有明顯改善。雖然飲食控制不一定能治愈EG，但在制定治療方案時(shí)，應(yīng)將飲食控制作為基本措施首先應(yīng)用。

2.藥物治療:糖皮質(zhì)激素為最有效的治療藥物，其他藥物如孟魯司特、酮替芬、色甘酸鈉、奧馬佐單抗等，多用于治療激素減量后復(fù)發(fā)、鞏固療效、減少激素用量和緩解不良反應(yīng)等。

①糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素對(duì)EG具有良好的治療效果［1］。EG的診斷一旦成立，如無(wú)絕對(duì)禁忌證，應(yīng)立即開(kāi)始糖皮質(zhì)激素治療。多數(shù)癥狀在用藥1～2周后即改善，疼痛迅速消失，腹瀉減輕或消失，外周血EOS恢復(fù)正常。漿膜型EG患者激素應(yīng)用7～10 d后腹水可完全消失，遠(yuǎn)期療效亦良好。黏膜型EG患者應(yīng)用激素4周后癥狀明顯緩解［8］。激素口服劑量一般為每天1～2 mg/kg，連續(xù)應(yīng)用8周后可逐漸減量［9］。對(duì)復(fù)發(fā)患者再次口服糖皮質(zhì)激素仍可有效緩解癥狀［10］。但部分患者在激素減量過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)疾病反復(fù)，維持劑量不足以控制癥狀以及抑制EOS增殖，且長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)水鈉潴留、難以控制的高血糖、Cushing綜合征、生長(zhǎng)抑制、骨軟化等不良反應(yīng)。對(duì)于此類(lèi)難治性病例，可聯(lián)合其他藥物以達(dá)到減少激素用量的目的［11］。

②白三烯受體拮抗劑:孟魯司特是白三烯受體拮抗劑，最初用于哮喘時(shí)降低EOS活性，EG時(shí)，EOS活性較支氣管哮喘更高［12］。孟魯司特治療EG的機(jī)制為抑制胃腸道平滑肌白三烯受體，并減少Ec的激活、聚集、再生。陳佩瑜等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，給予小兒EG患者孟魯司特治療，療效良好。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性患者，激素?zé)o法減量時(shí)，可聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特，以取得良好效果。Quack等［14］的報(bào)道中，1例年輕女性患者確診EG，給予40 mg/d口服潑尼松治療后癥狀迅速緩解，但潑尼松減量至10 mg/d時(shí)癥狀再次出現(xiàn)。給予20 mg/d潑尼松聯(lián)合10 mg/d孟魯司特治療后癥狀再次迅速緩解，后潑尼松逐漸減量直至完全停止。該例患者已停用潑尼松2年，僅以孟魯司特維持治療，血液檢查等未見(jiàn)EOS浸潤(rùn)，且未見(jiàn)任何相關(guān)不良反應(yīng)。但目前孟魯司特用于治療EG的例數(shù)尚少，其有效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

③抗組胺藥物酮替芬:目前普遍認(rèn)為EG系對(duì)外源性或內(nèi)源性過(guò)敏原的全身或局部變態(tài)反應(yīng)，酮替芬為抗組胺藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制組胺H1受體，有效治療EG［15］。對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療但療效不理想的患者，加用2～4 mg/d酮替芬，療程12個(gè)月，癥狀得到明顯改善，血清IgE水平和外周血EOS計(jì)數(shù)正常，組織學(xué)檢查正常［16］。

④肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸鈉:色甘酸鈉為肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，可抑制肥大細(xì)胞在腸道脫顆粒以及組胺、5-羥色胺、緩激肽等介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗過(guò)敏作用，口服劑量100～300 mg qid，推薦與激素聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)血清IgE升高的患者，若血清IgE水平連續(xù)兩次正常，可停用激素，以色甘酸鈉維持治療［16］。對(duì)糖皮質(zhì)激素有禁忌證、治療無(wú)效或產(chǎn)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)者可改用或加用色甘酸鈉治療。Moots等［17］發(fā)現(xiàn)，對(duì)潑尼松治療無(wú)效的EG患者服用色甘酸鈉后取得良好效果。

⑤IgE拮抗劑奧馬佐單抗:IgE拮抗劑奧馬佐單抗對(duì)EG的治療作用尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段。IgE拮抗劑奧馬佐單抗的臨床試驗(yàn)［18］結(jié)果顯示其應(yīng)用前景廣闊。但Foster等［19］的研究未能證實(shí)抗IgE拮抗劑有免疫調(diào)節(jié)以及抑制T細(xì)胞的作用。相信隨著研究的不斷深入，IgE拮抗劑奧馬佐單抗的療效會(huì)更明確。

⑥其他治療:抗嗜酸性細(xì)胞相關(guān)因子的特殊治療，包括嗜酸性細(xì)胞黏附分子、嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子單克隆抗體以及嗜酸性細(xì)胞促凋亡因子均在進(jìn)一步研究中。

3.手術(shù)治療:僅為解除腸梗阻或幽門(mén)梗阻等合并消化道梗阻，或懷疑腫瘤存在時(shí)才進(jìn)行手術(shù)，因此應(yīng)掌握手術(shù)適應(yīng)證，懷疑EG一般不行剖腹探查術(shù)來(lái)證實(shí)和治療。術(shù)后對(duì)癥狀仍持續(xù)或EOS仍升高的患者，可應(yīng)用小劑量潑尼松2.5或5 mg/d口服維持治療一段時(shí)間［20］。

六、小結(jié)

EG為良性自限性疾病，部分患者可自愈或經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。內(nèi)鏡下黏膜多點(diǎn)、多處取活檢可有效提高EG診斷率。糖皮質(zhì)激素對(duì)EG有良好效果，但復(fù)發(fā)率較高。部分患者激素減量過(guò)程中出現(xiàn)病情反復(fù)或因無(wú)法耐受大劑量激素的不良反應(yīng)時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、IgE拮抗劑等藥物，可取得良好效果。目前，糖皮質(zhì)激素仍為EG治療的最有效方法，其他藥物的有效性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，EG患者會(huì)得到更佳的治療。

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