肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)

黎蘊(yùn)通，羅順?lè)?綜述)，劉景豐(審校)

福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院，福州 350000

肝細(xì)胞癌(肝癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，在包括中國(guó)在內(nèi)的東南亞國(guó)家發(fā)病率尤為突出［1］。目前根治性切除術(shù)仍然是治療肝癌最為有效的方法，隨著手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期治療水平的提高，患者的短期預(yù)后有了顯著改善。然而，由于較高的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，肝癌根治性切除術(shù)后患者的長(zhǎng)期生存情況仍不容樂(lè)觀，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可超過(guò)70%［2－3］。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移已成為影響病人療效和長(zhǎng)期生存的重要因素，盡早發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶對(duì)提高這部分肝癌病人的療效有著重要意義。肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因是肝癌細(xì)胞侵犯血管而導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(intrahepatic metastasis，IM)，從而出現(xiàn)高肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率及肝癌術(shù)后的高復(fù)發(fā)率。防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是提高總體療效的根本，也是當(dāng)前肝癌研究的重點(diǎn)，本文就肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展作一介紹。

1 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間與預(yù)后

在過(guò)去的幾十年里，由于技術(shù)條件限制，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)主要是依據(jù)患者臨床和腫瘤病理學(xué)特征。隨著影像技術(shù)水平的提高，越來(lái)越多的早期肝癌能得到及時(shí)診斷和合理的治療，使得肝癌患者的生存率有了明顯提高。Poon 等［2］對(duì)不同時(shí)期的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)1994年以后的患者和之前相比腫瘤明顯較小、TNM 分級(jí)更早期，并且手術(shù)切緣侵犯、術(shù)中失血及術(shù)中輸血的發(fā)生率都明顯降低，從而明顯延長(zhǎng)了術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間。Hanazaki 等［3］報(bào)告，93.9%患者表現(xiàn)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，其中53%為單結(jié)節(jié)、47%為多結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)主要是由于首次手術(shù)前肝癌細(xì)胞已發(fā)生肉眼無(wú)法識(shí)別的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)主要是與腫瘤多中心發(fā)生有關(guān)。Shimada 等［4］研究表明，肝癌近期復(fù)發(fā)主要是腫瘤因素，而遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)主要是宿主因素。關(guān)于復(fù)發(fā)間隔時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響，也有相關(guān)研究。Chan 等［5］觀察了平均復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為12個(gè)月的患者，再手術(shù)后，1、3、5年生存率分別為89.7%、56.5%、35.2%。同時(shí)期Ho 等［6］觀察了平均復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為20.2個(gè)月的患者，再手術(shù)后2、5年生存率分別為90%、72%，明顯高于Chan等研究的患者生存率?？梢姼伟┬g(shù)后復(fù)發(fā)越早，對(duì)患者生存率的影響越顯著，預(yù)后也越差。鑒于肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與患者生存率關(guān)系密切，針對(duì)肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)研究也是目前肝癌研究的重點(diǎn)之一。

2 肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子預(yù)測(cè)

傳統(tǒng)的肝癌臨床分型雖然可以為臨床治療方案的選擇制定提供一定的依據(jù)，但通過(guò)臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)，有些病人即使腫瘤分期和病理診斷相同，采取的治療措施也一樣，其預(yù)后卻相差甚遠(yuǎn)。這說(shuō)明在肝癌中存在不同的分子亞型，影響肝癌的生物學(xué)行為，因此，從分子水平對(duì)肝癌進(jìn)行研究，對(duì)肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測(cè)有著重要意義。

由于肝癌細(xì)胞的生物學(xué)特征不同，部分病人在首次術(shù)前，肝細(xì)胞已通過(guò)門靜脈途徑發(fā)生肝內(nèi)、肝外播散，從而導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中高侵襲性的肝癌細(xì)胞更容易更早發(fā)生播散。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)許多和肝癌細(xì)胞侵襲性相關(guān)的分子標(biāo)志物。已發(fā)現(xiàn)p53 突變、p16 突變、p21、mdm-2、c-rebB-2、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、表皮生長(zhǎng)因子受體、尿激酶型纖溶酶原激活物及其受體與纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、細(xì)胞間黏附分子-1、血小板衍化內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等與肝癌細(xì)胞侵襲性呈正相關(guān)。而轉(zhuǎn)移抑制基因nm23-H1和KA11、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-2 及鈣粘素和整合素α5 等則為負(fù)相關(guān)因子。

肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是多步驟、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程，與多基因的異常動(dòng)態(tài)表達(dá)密切相關(guān)，而之前研究大多數(shù)為單基因、單分子的研究模式，較難準(zhǔn)確描述肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的分子特征，至今仍無(wú)準(zhǔn)確的臨床指標(biāo)用于預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。近年來(lái)隨著高通量組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，通過(guò)構(gòu)建基因/蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展中各個(gè)分子的作用及其重要程度。Ye 等［7］采用基因芯片技術(shù)，比較40例伴或不伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌之間的基因表達(dá)譜差異。在9180個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)153個(gè)基因表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且這些差異基因與病人性別、年齡、腫瘤大小和包膜、肝硬化等臨床病理因素?zé)o關(guān)，隨后利用基因芯片分析軟件，建立了以基因表型為基礎(chǔ)的肝癌轉(zhuǎn)移分子預(yù)測(cè)模型，并準(zhǔn)確將20例標(biāo)本進(jìn)行了分類，正確預(yù)測(cè)了20例新的待測(cè)標(biāo)本中的18例，準(zhǔn)確率達(dá)90%。Lizuka 等［8］同樣采用基因芯片技術(shù)，分析33例根治性切除肝癌組織標(biāo)本的基因表達(dá)譜(其中12例術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā))，建立了一個(gè)由12個(gè)差異基因組成的預(yù)測(cè)系統(tǒng)，并通過(guò)驗(yàn)證，統(tǒng)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了27例新肝癌組織標(biāo)本中的25例(其中8例術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā))，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)93%，利用肝癌的基因、分子差異，能夠?qū)Ω伟┬g(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

3 肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)數(shù)學(xué)模型的建立

在目前的臨床實(shí)踐中，僅能根據(jù)病人的整體情況給予大致的估計(jì)，對(duì)于個(gè)體性的預(yù)測(cè)尚不能得到滿意的答案。若我們能根據(jù)病人臨床資料，建立肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，就一定程度上解決這一問(wèn)題。Logistic 回歸模型多因素分析為數(shù)學(xué)模型的建立提供了一個(gè)可靠的方法。本中心采用Logistic 回歸分析的方法，探討肝癌根治術(shù)后早期肺轉(zhuǎn)移影響因素及預(yù)測(cè)的數(shù)學(xué)模型，得出腫瘤大小和鏡下脈管癌栓為1年內(nèi)肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)方程為P=Y/(1 +Y)，Y=EXP(－1.464 +腫瘤大小的B 值+鏡下脈管癌栓的B 值)［9］。同樣Logistic 回歸分析的方法，建立巨大肝癌(＞10 cm)術(shù)后早期復(fù)發(fā)數(shù)學(xué)模型，多因素分析得出術(shù)前AFP≥1210 ng/ml (X4)、術(shù)中肉眼癌栓(X7)、鏡下微血管癌栓(X10)為影響早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)預(yù)測(cè)方程為P=Y/(1 +Y)，Y=EXP(－0.852 +0.753X4 +1.273X7)，術(shù)后6～12月預(yù)測(cè)方程為P=Y/(1 +Y)，Y=EXP(－0.804－0.897X4 +0.923X10)［10］。通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型，對(duì)肝癌病人術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)更為可靠、更具有個(gè)體性，對(duì)臨床治療方案的選擇有一定的指導(dǎo)作用。

目前預(yù)測(cè)模型的建立僅以臨床病理因素為變量，存在一定的局限性。肝癌的蛋白質(zhì)分子特征在其生物學(xué)行為中起重要作用，如果能應(yīng)用高通量組學(xué)技術(shù)，篩選出的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)或基因，并結(jié)合臨床病例因素作為變量進(jìn)行回歸分析，建立肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，建立完善的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的個(gè)體化早期預(yù)測(cè)體系，有望為肝癌個(gè)體化治療提供重要的指導(dǎo)。

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