經(jīng)皮吸收制劑的研究進展

譚 紋 楊建龍 雷 雪 高 鑫 李慶玲

經(jīng)皮吸收制劑的研究進展

譚 紋 楊建龍 雷 雪 高 鑫 李慶玲

（吉林省長春中醫(yī)藥大學，長春130117）

文章在介紹經(jīng)皮吸收制劑的技術優(yōu)勢的基礎上，介紹幾種典型的促進藥物經(jīng)皮吸收的物理方法，包括離子導入法、激光技術法和超聲波導入技術法，并詳細的介紹了各種物理方法的作用特點以及現(xiàn)有的研究進展。

經(jīng)皮吸收；物理方法；研究進展

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，簡稱TDDS）或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（trandermal therapeutic systems，簡稱TTS）是指藥物透過皮膚，經(jīng)毛細血管吸收后進入血液循環(huán)達到有效的血藥濃度而產(chǎn)生藥效的一類制劑［1］。經(jīng)皮給藥制劑一方面通過間接作用即藥物對機體特定部位的刺激，調整陰陽平衡，以改善和增強機體的免疫力，從而達到降低病發(fā)率和緩解癥狀的目的。另一方面，即藥物的直接作用。藥物敷貼于相應穴位之后，通過滲透作用，透過皮膚穴位，循經(jīng)絡運行，到達臟腑經(jīng)氣失調的病所，發(fā)揮藥物的功能效應［2］。經(jīng)皮給藥制劑開發(fā)的關鍵是克服皮膚的屏障作用，使藥物在一定時間內的經(jīng)皮滲透達到治療量。

1 經(jīng)皮吸收制劑與傳統(tǒng)給藥方式不同

經(jīng)皮給藥制劑具有控制釋放藥物、延長有效作用時間、避免肝臟首過效應和對胃腸道的副作用、避免注射給藥帶來的疼痛、患者可自主用藥以及減少人體血藥濃度出現(xiàn)峰谷的變化等優(yōu)勢。許多抗癌藥物在使用較大劑量時會產(chǎn)生不良副作用，比如肝臟毒性等［3］。由于經(jīng)皮給藥可以避免首過效應，因此，通過經(jīng)皮給藥，減少給藥劑量的方法，可降低抗癌藥物對人體全身的毒性。然而，皮膚角質層的屏障限制了傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥制劑的應用，作為一種局部給藥方式，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)必須能克服皮膚這個主要屏障，使得藥物能產(chǎn)生有效滲透，因此國內外研究者開展了大量關于促進藥物經(jīng)皮吸收的物理方法，研究有關促進藥物經(jīng)皮轉運的新手段和新方法，一直是國內外研究者關注的重點。文章對幾種常見物理方法的作用機理和現(xiàn)有研究成果進行系統(tǒng)性地綜述。

2 促進藥物經(jīng)皮吸收的研究現(xiàn)狀

經(jīng)皮吸收，經(jīng)角質層由表皮至真皮的透過吸收，也可以通過皮膚的附屬器官進行吸收。人體皮膚中存在很多毛孔、汗腺，大分子藥物、離子型藥物等主要通過毛孔、汗腺及皮脂腺等附屬器官吸收。對中性藥物來說，主要是通過毛孔和汗腺之間的角質層被動擴散的方式進行吸收［4］?？傊幬锏慕?jīng)皮吸收，除了皮膚的生理結構的因素之外，主要還受藥物和基質的理化性質、藥物分子大小、極致、與水的相互作用、脂溶性等的影響，而且在吸收初期主要受附屬器官的影響。

為了使更多藥物，特別是一些親水性較強及分子量較大的藥物，如多肽及蛋白質藥物能經(jīng)皮給藥，TDDS研究重要的內容是尋找改進藥物透皮屏障有效方法。目前，促進藥物經(jīng)皮吸收途徑和方法，主要有物理方法、化學方法還有生物學途徑。

3 促進藥物經(jīng)皮吸收的方法

3.1離子導入技術法離子導入技術是利用直流電將帶電或中性藥物粒子經(jīng)由電極定位導入皮膚或黏膜，進入局部組織或體循環(huán)，從而增加藥物經(jīng)皮滲透率的一種生物物理方法。離子導入法有效擴大了經(jīng)皮轉運的化合物的范圍，包括蛋白質和肽類，增強了皮膚的傳輸能力。由于直流電能快速投入和切除，所以離子導入轉運能快速地啟動和取消，藥物的轉運能得到很好地控制和調整。本方法的影響因素很多，釋放量還與藥物的分子大小、結構、所帶電荷及濃度、阻抗等有關。釋放量還與藥物的分子大小、結構、所帶電荷及濃度、處方中的競爭離子、促滲劑、貼片大小及貼劑與皮膚接觸面完整性有關［5］。目前臨床上多用離子導入法治療骨質增生、股骨頭壞死等疾病，已取得較好的成果。畢小楊等采用骨質增生離子導入機體，離子導入治療骨性關節(jié)炎取得滿意療效。

3.2激光技術法激光系統(tǒng)應用于表皮上的融化角質層，能提供更小的藥物擴散阻礙，從而達到促進藥物經(jīng)皮吸收的目的。一定強度的激光照射在靶材料表面，可產(chǎn)生高振幅，壓力波的屬性取決于激光的特性和靶材料的光械特性，經(jīng)皮給藥用壓力波的振幅一般為30100MPa，作用時間一般為100ns，Doukas等人的研究表明這種壓力波對人體是安全的，應用于胰島素等生物大分子給藥，能取得較好的療效。

3.3超聲波導入技術法最初超聲波應用于人體是用超聲波的溫熱作用、促進血液循環(huán)或局部按摩等作用的物理特性，應用于人體的神經(jīng)病、風濕癥、關節(jié)炎等疾病進行局部藥物療法。超聲波技術作為物理學的方法應用于藥物透皮吸收，首先把氫化可的松軟膏用于關節(jié)炎治療，主要是把利用超聲波技術作為一種輔助治療手段促進藥物的吸收［6］。

超聲波技術促進藥物經(jīng)皮吸收的作用機制可分為兩種：第一種為超聲波改變皮膚角質層結構，另一種為透過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道。影響超聲波促進藥物吸收的主要因素有超聲波的波長、超聲波的輸出功率以及藥物的理化性質。其中超聲波的波長主要是由電子振蕩器和電子音響轉換器來決定，一般用于促進藥物透皮吸收的超聲波波長選擇在90～250Hz范圍內。

超聲波導入是一種使用低頻超聲波能量破壞皮膚角質層，從而使藥物通過皮膚被機體吸收的技術。脈沖可以是連續(xù)的，其對皮膚滲透性的影響是可逆的，即經(jīng)過一段時間后皮膚可恢復其屏障功能對比離子導入法，超聲波導入可透過皮膚以下5nm，而離子導入達到的深度不超過1nm。采用一個連接著超聲波觸角的手持配件進行藥物輸送，該超聲波觸角直接作用于皮膚，超聲頻率為55k Hz，可使角質層的運輸能力增加100倍［7］。

4 結論

透過皮膚表層輸送藥物是一種非常有效的給藥途徑，其有效性主要表現(xiàn)在兩個方面，一方面是皮下存在大量的毛細血管，藥物通過皮膚表層后，可以很快被吸收進入血液循環(huán)對于口服給藥吸收效果很差或者會對肝臟等產(chǎn)生毒副作用的藥物而言，透皮給藥是非常理想的給藥方式。另一方面是神經(jīng)系統(tǒng)位于皮下大約100nm處，在此部位之上導入藥沒有痛感。透皮給藥系統(tǒng)除了能夠實現(xiàn)無痛注射之外，還具有便于攜帶、方便操作、可靠耐用等優(yōu)點隨著該領域研究的不斷深入，經(jīng)皮給藥方式一定會具有越來越廣闊的應用前景。

［1］陸彬．藥物新劑型與新技術［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：353-354．

［2］趙會英，鄭軍民．生物大分子藥物的經(jīng)皮給藥［J］．沈陽藥科大學學報，2001，18（2）：143-144．

［3］張國良，史宗道．低頻超聲透皮給藥的研究進展［J］．華西藥學雜志，2001，16（5）：367-369．

［4］崔福德．藥劑學［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007，473-474．

［5］畢殿洲．藥劑學［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2003，241-243．

［6］梁炳文．經(jīng)皮給藥制劑［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1992，182-185．

［7］趙全忠，史小月．中藥經(jīng)皮給藥制劑研究態(tài)勢評析［J］．中醫(yī)藥學刊，2003，21（8）：133-135．

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.18.117

1672-2779（2013）-18-0159-02

楊 杰

2013-07-25）