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      厄貝沙坦胃滯留滲透泵片的制備及其在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究

      2013-08-10 01:21:28潘振華曹德英河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院石家莊050017
      中國藥房 2013年1期
      關(guān)鍵詞:藥動(dòng)學(xué)貝沙坦內(nèi)標(biāo)

      方 瑜,潘振華,曹德英(河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊 050017)

      厄貝沙坦是目前唯一具有全程干預(yù)糖尿病腎病進(jìn)程證據(jù)的血管緊張素受體拮抗藥(ARB)[1]。對(duì)于給予厄貝沙坦干預(yù)早期糖尿病腎病的患者,長期堅(jiān)持治療是成功的關(guān)鍵。對(duì)于血壓正常的早期糖尿病腎病患者,患者口服厄貝沙坦普通片劑后,其在胃內(nèi)崩解,藥物較快地溶出并被吸收,體內(nèi)血藥濃度迅速達(dá)到峰值。由于厄貝沙坦的生理活性,部分患者可能出現(xiàn)一過性體位性低血壓。該不良反應(yīng)的發(fā)生,將嚴(yán)重降低患者的依從性,從而導(dǎo)致干預(yù)失敗。開發(fā)厄貝沙坦胃滯留滲透泵片,控制患者口服厄貝沙坦后的血藥濃度保持在平穩(wěn)的水平,避免血藥峰谷波動(dòng)現(xiàn)象[2],減少不良反應(yīng),從而提高患者依從性,可使厄貝沙坦干預(yù)早期糖尿病腎病患者獲得成功。筆者制備了厄貝沙坦胃滯留滲透泵片,并采用高效液相色譜(HPLC)-熒光檢測(cè)法測(cè)定了Beagle犬血漿中厄貝沙坦?jié)舛?,考察了厄貝沙坦胃滯留滲透泵片在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)并評(píng)價(jià)了緩釋作用。

      1 材料

      1.1 儀器

      Agilent 1100液相系統(tǒng),包括G1311A型四元輸液泵、G1321A熒光檢測(cè)器、G1313A型自動(dòng)進(jìn)樣器、G1316A型柱溫箱和G1379A型脫氣機(jī)(美國Agilent公司);BY300A型小型包衣機(jī)(上海黃海藥檢儀器廠)。

      1.2 藥品與試劑

      厄貝沙坦對(duì)照品(批號(hào):100607-200301,純度:99.8%)、纈沙坦對(duì)照品(批號(hào):100651-200902,純度:99.9%)均由中國食品藥品檢定研究院提供;厄貝沙坦原料藥(修正藥業(yè)集團(tuán)柳河制藥有限公司,批號(hào):20101101,純度:99.6%);厄貝沙坦胃滯留滲透泵片(河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院自制,批號(hào):20110601,規(guī)格:每片150 mg);厄貝沙坦片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司,批號(hào):1004043,規(guī)格:每片150 mg);甲醇、乙腈為色譜純,磷酸、三乙胺、二氯甲烷均為分析純,其他輔料均為藥用級(jí)。

      1.3 動(dòng)物

      健康Beagle犬6只,體質(zhì)量(7.5±1.0)kg,♀♂各半,上海新岡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場(chǎng)提供,合格證號(hào):SCXK(滬)2002-0014。

      2 方法與結(jié)果

      2.1 厄貝沙坦胃滯留滲透泵片的制備

      2.1.1 輕質(zhì)多孔微球的制備:將聚丙烯酸樹脂RS溶于適量乙醇-二氯甲烷中,加入0.3%十二烷基硫酸鈉水溶液,50~100 r/min攪拌,至油珠粒徑為0.3~0.8 mm時(shí),開始緩慢升溫,至40℃時(shí)固化4 h,過濾,裝柱,10倍柱體積熱水淋洗后,干燥即得。

      2.1.2 片芯的制備:將輕質(zhì)多孔微球、聚氧乙烯(PEO)、羥丙甲纖維素(HPMC)、氯化鈉、聚維酮按處方量混合均勻,加入無水乙醇制軟材,過20目篩制粒,40℃干燥12 h,加入硬脂酸鎂混勻,壓制膨脹漂浮層片芯;將厄貝沙坦、PEO按處方量混合均勻,加入無水乙醇制軟材,過20目篩制粒,40℃干燥12 h,加入硬脂酸鎂混勻,在上述片芯兩側(cè)加壓含藥層,制成片芯。

      2.1.3 包衣與打孔:用醋酸纖維素丙酮溶液包衣,在片劑的雙側(cè)表面各打一直徑0.8 mm的小孔,即得。

      2.2 血漿中厄貝沙坦測(cè)定方法[3-4]

      2.2.1 色譜條件:色譜柱為Inersil CN(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相為pH 3.0磷酸鹽緩沖液-甲醇-乙腈(67∶20∶13,V/V/V),流速為1.0 ml/min;熒光激發(fā)波長為250 nm,發(fā)射波長為371 nm;進(jìn)樣量為20 μl。

      2.2.2 血漿樣品的預(yù)處理:精密量取血漿0.3 ml,加內(nèi)標(biāo)纈沙坦溶液(50 μg/ml)10 μl、2 mol/L磷酸50 μl,混勻,加二氯甲烷5 ml,渦流混合10 min,10 000 r/min離心5 min,分取下層有機(jī)相于另一試管中,氮?dú)饬鞔蹈?,殘留物?.1 ml流動(dòng)相溶解,渦流混合,取20 μl進(jìn)樣。

      2.3 方法學(xué)考察

      2.3.1 方法的專屬性:取犬空白血漿、空白血漿+厄貝沙坦+內(nèi)標(biāo)、血漿樣品(給藥后4 h)+內(nèi)標(biāo),依法處理后,在“2.2.1”項(xiàng)色譜條件下,進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果表明,厄貝沙坦和內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為12.49、14.19 min,峰形良好,無雜質(zhì)干擾。色譜圖見圖1。

      圖1 高效液相色譜圖A.空白血漿;B.空白血漿+厄貝沙坦+內(nèi)標(biāo);C.血漿樣品+內(nèi)標(biāo);1.厄貝沙坦;2.內(nèi)標(biāo)Fig1 HPLC chromatogramsA.blank plasma;B.blank plasma+irbesartan+internal standard;C.plasma sample+internal standard;1.irbesartan;2.internal standard

      2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備:取空白血漿0.3 ml,加厄貝沙坦對(duì)照品溶液適量制備成質(zhì)量濃度分別為0.5、1.0、2.5、5、10、25、50 μg/ml的血漿樣品,照“2.2.2”項(xiàng)下方法處理,進(jìn)樣20 μl,記錄色譜圖。以樣品及內(nèi)標(biāo)的峰面積比值(A)為縱坐標(biāo),厄貝沙坦質(zhì)量濃度(c)為橫坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸。得回歸方程為c=987.51A-27.36(r=0.999 1),結(jié)果表明,厄貝沙坦檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為0.5~50 μg/ml。

      2.3.3 方法精密度及準(zhǔn)確度試驗(yàn):取空白血漿0.3 ml,制備成低、中、高(1.0、5.0、30 μg/ml)3個(gè)質(zhì)量濃度的血漿樣品,每日測(cè)3次,連續(xù)測(cè)定3 d的血漿樣品濃度,根據(jù)結(jié)果計(jì)算本法的方法回收率與精密度。結(jié)果,方法回收率分別為96.3%、95.9%、102.4%,日內(nèi)RSD分別為4.97%、3.49%、3.06%,日間RSD分別為5.75%、8.82%、10.04%。

      2.3.4 提取回收率試驗(yàn):取空白血漿0.3 ml,制備成低、中、高(1.0、5.0、30 μg/ml)3 個(gè)質(zhì)量濃度的血漿樣品,依法處理。同時(shí)另取空白血漿0.3 ml,不加內(nèi)標(biāo)溶液,按“2.2.2”項(xiàng)下方法處理,向獲得的澄清液中加入相應(yīng)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液各10 μl,氮?dú)饬飨麓蹈?。殘留物均以流?dòng)相0.1 ml溶解,進(jìn)樣分析,獲得相應(yīng)峰面積,以每一濃度2種處理方法峰面積比值計(jì)算提取回收率。結(jié)果,厄貝沙坦的提取回收率分別為89.4%、95.4%、92.1%,內(nèi)標(biāo)的提取回收率為94.7%。

      2.3.5 樣品穩(wěn)定性試驗(yàn):取空白血漿0.3 ml,制備低、高(1.0、30 μg/ml)2個(gè)質(zhì)量濃度的血漿樣品,分別進(jìn)行2次循環(huán)凍融穩(wěn)定性、-20℃條件下凍存45 d穩(wěn)定性和室溫放置2 h穩(wěn)定性考察。結(jié)果,樣品2次循環(huán)凍融、-20℃條件下凍存45 d、室溫放置2 h均穩(wěn)定。

      2.4 藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)

      將犬6只隨機(jī)均分成2組,采用雙周期自身交叉試驗(yàn),一組服用受試制劑厄貝沙坦胃滯留滲透泵片,另一組服用參比制劑厄貝沙坦片,劑量均為150 mg。2周后進(jìn)行交叉試驗(yàn)。于口服給藥前(0 h)和給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72 h取前肢靜脈血3 ml,并立即移入肝素化離心管中,10 000 r/min離心10 min,分離血漿,于-20℃冰箱中保存,檢測(cè)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)厄貝沙坦的血藥濃度。用DAS統(tǒng)計(jì)軟件,采用梯形法計(jì)算AUC0-72h值,以半對(duì)數(shù)作圖法由消除相濃度點(diǎn)計(jì)算t1/2、tmax、cmax。2種制劑在犬體內(nèi)的藥-時(shí)曲線見圖2,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

      圖2 2種制劑在犬體內(nèi)的藥-時(shí)曲線Fig2 Plasma concentration-time curves of 2 kinds of preparations in Beagle dogs

      表1 2種制劑在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(±s,n=6)Tab1 Pharmacokinetic parameters of 2 kinds of preparations in Beagle dog(±s,n=6)

      表1 2種制劑在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(±s,n=6)Tab1 Pharmacokinetic parameters of 2 kinds of preparations in Beagle dog(±s,n=6)

      與參比制劑比較:*P<0.05vs.reference preparation:*P<0.05

      受試制劑5.43±3.79*1.87×104±0.45×104*17.5±4.7 6.07×105±8.61×104 6.26×105±8.94×104參數(shù)tmax,h cmax,μg/L t1/2,h AUC0-72 h,μg·h/L AUC0-∞,μg·h/L參比制劑1.21±0.76 2.93×104±0.71×104 14.2±4.9 6.57×105±1.19×105 6.84×105±1.28×105

      結(jié)果,以厄貝沙坦AUC0-72h計(jì)算,厄貝沙坦胃滯留滲透泵片中厄貝沙坦的相對(duì)生物利用度為(92.1±18.5)%。方差分析結(jié)果顯示,受試制劑與參比制劑生物利用度無顯著性差異(P>0.05),受試制劑AUC0-72h的90%置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的92.1%~119.4%。經(jīng)分析,受試制劑與參比制劑間的tmax、cmax均有顯著性差異(P<0.05):受試制劑cmax的 90%置信區(qū)間為參比制劑的57.0%~81.3%,顯著降低。上述結(jié)果表明,受試制劑較參比制劑tmax明顯延長,cmax顯著降低,生物利用度無顯著性差異,具有明顯的緩釋作用。

      3 討論

      現(xiàn)有的難溶性藥物滲透泵制劑設(shè)計(jì)方法主要為普通雙室滲透泵片,主要問題在于藥物以固體微粒狀態(tài)進(jìn)入腸道,而其進(jìn)一步的溶解與吸收是否能完全進(jìn)行,不能有效驗(yàn)證[5]。厄貝沙坦在水中不能溶解,如果開發(fā)普通雙室滲透泵控釋制劑,其口服后在腸道中可排出藥物固體微粒,藥物的溶解存在困難,因此難以達(dá)到預(yù)期的生物利用度。由于厄貝沙坦在胃液的偏酸性環(huán)境下具有一定溶解度,制備具有胃滯留功能的滲透泵片,在整個(gè)釋藥周期內(nèi)均能夠滯留于胃液中,因此藥物釋放后能夠快速溶解從而吸收,保證獲得理想的生物利用度。

      [1]Andersen S,Br?chner-Mortensen J,Parving HH,et al.Kidney function during and after withdraw of long-term irbesatan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminunor[J].Diabetes Care,2003,26(12):3 296.

      [2]Thombre AG,Appel LE,Chidlaw MB,et al.Osmotic drug delivery using swellable-core technology[J].J Control Release,2004,94(1):75.

      [3]王婉鋼,劉啟.HPLC-熒光檢測(cè)法測(cè)定人血漿中厄貝沙坦的濃度[J].中國藥房,2007,18(32):2 512.

      [4]González L,López JA,Alonso RM,et al.Fast sc-reeningmethod for the determination of angiotensinⅡreceptor antagonists in human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorimetric detection[J].J Chromatogr A,2002,949(1):49.

      [5]Lu EX,Jiang ZQ,Zhang QZ,et al.A water-insoluble drug monolithic osmotic tablet system utilizing gum arabic as an osmotic,suspending and expanding agent[J].J Control Release,2003,92(3):375.

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