妊娠期高血壓疾病患者血清TNF-α、IL-6與ET的水平變化及臨床意義

馮俐平，李景平，吳利玲，王歡華，陳梅，高艷明

（深圳市西麗人民醫(yī)院婦產科，廣東深圳518055）

妊娠期高血壓疾病患者血清TNF-α、IL-6與ET的水平變化及臨床意義

馮俐平，李景平，吳利玲，王歡華，陳梅，高艷明

（深圳市西麗人民醫(yī)院婦產科，廣東深圳518055）

目的探討血清TNF-α、IL-6和ET水平在妊娠期高血壓疾病(HDIP)發(fā)病中的變化和臨床意義。方法用放射免疫檢測HDIP患者80例(妊娠期高血壓28例，輕度子癇前期30例，重度子癇前期22例)血清TNF-α、IL-6和ET，同時將30例正常晚期妊娠婦女作為對照組。結果(1)HDIP組患者血清TNF-α、IL-6和ET水平均高于正常晚孕組(P＜0.01)；(2)HDIP患者血清TNF-α、IL-6呈正相關(r=0.814，P＜0.05)，TNF-α與ET、IL-6與ET呈顯著正相關(r值分別為0.905、0.936，P＜0.05)。結論子癇前期血清中TNF-α、IL-6和ET水平明顯升高，血清中TNF-α、IL-6和ET水平的變化對密切監(jiān)視病情的嚴重程度、病情的發(fā)展均具有重要的臨床價值。

妊娠期高血壓疾??；腫瘤壞死因子；白細胞介素-6；內皮素

妊娠期高血壓疾病(HDIP)的病因至今仍未闡明[1]，近幾年來提出了內皮細胞激活損傷學說及免疫失衡學說，其中血管內皮細胞損傷是HDIP病理改變的基礎，多種致病因素都與內皮損傷有關。腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)是重要的細胞因子，內皮素(ET)是一種有強烈縮血管作用的多肽。本研究通過對HDIP患者血清TNF-α、IL-6和ET水平變化及其相關性的研究，以探討它們與HDIP的發(fā)生、發(fā)展的關系，現(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料隨機選取2009年8月至2012年3月在我院住院分娩的單胎妊娠期HDIP共80例(HDIP組)，年齡平均(25.43±6.92)歲，孕齡平均(36.36±3.48)周。其中妊娠期高血壓28例，輕度子癇前期30例，重度子癇前期22例。隨機選取同期正常晚期單胎孕婦30例作為對照組，年齡平均(27.65±7.02)歲，孕齡平均(36.42±3.71)(P＞0.05)，各組均單胎、無胎膜早破、前置胎盤、胎盤早剝等產科并發(fā)癥，無慢性高血壓、糖尿病、心臟病和肝腎病等內科合并癥病史，均無吸煙史，HDIP的診斷及分類標準參照參考文獻[1]。

1.2 標本采集及處理方法所有研究對象均入院后抽取肘靜脈血約10 ml(HDIP組孕婦于治療前抽血)，注入玻璃試管里，靜置30 min，離心10 min，分離出血清，-70℃保存以備同批測定，采用放射免疫法測定血清TNF-α、IL-6和ET值，試劑盒購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司，嚴格按照試劑說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據采用SPSS10.0軟件包處理，計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，各組之間均數(shù)差異比較采用t檢驗，多組均數(shù)的資料比較采用單因素方差分析，相關性檢驗采用Pearson相關分析，均以α=0.05作為檢驗水準。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HDIP組與對照組血清TNF-α、IL-6和ET水平比較HDIP患者血清TNF-α、IL-6和ET水平高于正常晚孕組，且隨著病情加重TNF-α、IL-6和ET水平明顯升高。重度子癇前期患者血清TNF-α、IL-6和ET水平均明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=-25.83、-5.92、-14.87，P＜0.01)。重度子癇前期組血清TNF-α、IL-6和ET水平高于輕度子癇前期組(t=-10.34、-2.74、-5.17，P＜0.01)，見表1。

表1 HDIP組與對照組血清TNF-α、IL-6和ET水平的比較

表1 HDIP組與對照組血清TNF-α、IL-6和ET水平的比較

對照組HDIP組妊娠期高血壓輕度子癇前期重度子癇前期3028.63±4.0395.82±30.6560.8±10.34 28 30 22 47.88±5.42 49.36±5.36 66.35±6.48 100.23±32.83 122.42±27.62 142.65±24.33 82.2±12.83 124.34±25.38 170.21±38.56

2.2 相關性分析妊娠高血壓疾病組血清TNF-α和IL-6呈正相關(r=0.814，P＜0.05)，TNF-α、IL-6與ET均呈顯著正相關(r值分別為0.905、0.936，P＜0.05)。

3 討論

HDIP病因至今尚未完全闡明，目前國外學者多認為胎盤形成不良和胎盤氧化應激釋放細胞因子，引起血管內皮細胞受損和系統(tǒng)炎性反應導致全身小動脈痙攣，最終出現(xiàn)子癇前期的一系列臨床癥狀和體征。Kocyigit等[2]認為，細胞因子具有抑制內皮細胞的功能和直接損傷內皮細胞的能力，在HDIP的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，IL-6是多功能細胞因子，有啟動和促進炎癥反應的作用，通過激活血小板促進血小板聚集，導致血管內皮細胞損害。國內研究[3-5]比較了妊娠期高血壓、輕度、重度子癇前期患者和正常妊娠產婦血清IL-6水平，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓、輕度、重度子癇前期患者血清IL-6水平明顯高于正常妊娠組，隨著病情加重升高明顯，TNF-α是重要的炎癥介質和免疫調節(jié)因子，具有多種生物學效應的細胞因子，參與血管內皮損傷，促進炎性反應細胞的聚集和炎性遞質的釋放；當TNF-α表達異常時，將誘發(fā)一系列與妊娠相關的疾病[6]。TNF-α主要是通過損傷血管內皮細胞參與HDIP的發(fā)病[7]。高水平的TNF-α通過與血管內皮細胞上的受體結合或直接激活蛋白酶、膠原酶、氧自由基等，損傷血管內皮細胞，血管內皮細胞功能受到影響及血管活性物質分泌失調(血管收縮物質如內皮素、血栓素等合成增加，前列環(huán)素、血管源性舒張因子釋放減少)，引起動脈痙攣，導致HDIP的發(fā)生或加重。TNF-α可通過多種途徑損傷血管內皮細胞，血管內皮細胞的損傷又促使TNF-α釋放，再次損傷血管內皮細胞，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)[8]。近年來國內外學者研究表明子癇前期患者血清中TNF-α含量高于正常妊娠婦女[9-11]。HDIP時，存在明顯的血管內皮損害，可使單核一巨噬細胞活性增強，增加巨噬細胞合成和釋放TNF-α，血漿中TNF-α水平增高又促進IL-6釋放增加。Tsudo等[12]通過腹腔內巨噬細胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，TNF-α可刺激IL-6的表達，并有劑量依賴性，HDIP母血中TNF-α、IL-6增多，造成血管內皮細胞受損，而受損的血管內皮細胞又進一步合成TNF-α、IL-6，加重疾病的病理過程。國外Tosun等[13]發(fā)現(xiàn)了重度子癇前期和輕度子癇前期孕婦血清及臍血中TNF-α、IL-6的水平比健康孕婦明顯升高，并且重度子癇前期孕婦臍血中TNF-α、IL-6的濃度高于輕度子癇前期。本研究顯示HDIP各組TNF-α、IL-6水平較對照組明顯升高，組間比較差異有統(tǒng)計學意義，提示HDIP在一定程度上是一種炎癥反應。

ET是目前所知由內皮細胞分泌的血管收縮最強的生物肽，高血壓病理狀態(tài)下，由于血流切應力及血流搏動過強刺激血管內皮細胞，造成細胞形態(tài)結構改變，功能失調，可使ET合成增加[14]。HDIP時全身動脈痙攣引起血管內皮受到損傷和組織嚴重缺氧，導致血管內皮細胞結構和功能的完整性破壞，內皮細胞分泌血管活性物質功能障礙，舒血管物質(一氧化氮)減少和縮血管物質(內皮素)合成和釋放增多的分泌失衡，血管收縮，外周阻力增高，最終導致HDIP的發(fā)生發(fā)展。夏紅衛(wèi)等[15]發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓孕婦與正常孕婦相比，母血與臍血中的ET-1、TNF-α水平升高，重度子癇前期孕婦較妊娠期高血壓孕婦ET-1、TNF-α水平升高，說明在妊娠期高血壓孕婦血清中ET-1合成增加，TNF-α分泌過多。本研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6和ET在正常妊娠維持較低水平，TNF-α、IL-6和ET水平隨HDIP的嚴重程度增加而逐漸升高，其中重度子癇前期組升高最顯著。提示TNF-α、IL-6和ET與HDIP的發(fā)生與病程有一定關系，血清TNF-α、IL-6和ET水平具有相關一致性。因此，聯(lián)合檢測TNF-α、IL-6、ET水平，對監(jiān)測、判斷HDIP的發(fā)生發(fā)展及預后判斷具有重要的臨床價值。ET與TNF-α、IL-6呈高度正相關，進一步說明在HDIP的發(fā)生、發(fā)展過程中，TNF-α、IL-6可導致ET水平異常。因此拮抗TNF-α、IL-6活性也可能成為HDIP防治的方向之一，為今后HDIP的治療提供了理論基礎。

[1]樂杰.婦產科學[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:92-99.

[2]Kocyigit Y,Atamer Y,Atamer A,et a1.Changes in serum levels of leptin，cytokines and lipoprotein in preeclamptic and normotensive pregnant women[J].Gynecol Endocrinol,2004,19(5):267-273.

[3]孫敬霞,王澤華,盧實.妊娠期高血壓疾病腫瘤壞死因子-α及IL-6、IL-8在胎盤及血清中的表達及意義[J].中國實用婦科與產科雜志,2006,22(9):682-684.

[4]劉萍,周曉梅,陳沛林.妊娠期高血壓疾病患者血清IL-2及IL-6水平及臨床意義[J].罕少疾病雜志,2007,14(3):35-37.

[5]陳倩,傅曉冬,段成城.妊娠期高血壓疾病患者血清IL-2、IL-6和IL-10的變化與意義[J].中國婦幼保健,2010,25(3):400-402.

[6]Laivuori H,Kaaja R,Koistinen H,et al.Leptin during and after preeclamptic or normal pregnancy:its relation to serum insulin and insulin sensitivity[J].Metabolism,2000,49:259-263.

[7]王義,甄學慧,楊東梅,等.妊娠期高血壓疾病患者血清脂聯(lián)素和TNF-α的變化及意義[J].中國婦幼保健,2009,24(17): 2345-2346．

[8]張云香,王家富.血管內皮細胞損傷與腫瘤壞死因子的因果效應[J].中國臨床康復,2005,9(27):123-125.

[9]顏小利.妊娠期高血壓疾病腫瘤壞死因子-α在血清中的表達及意義[J].海南醫(yī)學,2007,18(6):104.

[10]任芳.脂聯(lián)素與腫瘤壞死因子-α在子癇前期的表達及相關性研究[J].華中醫(yī)學雜志,2008,32(1):49-50,52.

[11]Founds SA,Powers RW,Patrick TE,et al.A comparison of circulating TNF-α in obese and lean women with and without preeclampsia [J].Hypertension in Pregnancy,2008,27(1):39-48.

[12]Tsudo T,Harada T,Iwabe T,et al.Altered gene expression and secretion of interleukin-6 instromal cells derived from endometriotic tissues[J].Feril Steril,2000,73(2):205-211.

[13]Tosun M,Celik H,Avci B,et al.Maternal and umbilical serum levels of interleukin-6,interleukin-8,and tumor necrosis factor-αin normal pregnancies and in pregnanciescomplicated by preeclampsia [J].J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23(8):880-886.

[14]閻瑛,黃錦華.血漿內皮素(ET)對腦出血、癲癇診斷價值的探討[J].海南醫(yī)學,2002,16(1):148-149.

[15]夏紅衛(wèi),劉先知,趙寧,等.妊娠期高血壓疾病孕婦血內皮索、一氧化氮、腫瘤壞死因子水平變化及意義[J].實用婦產科雜志, 2009,25(3):159-161.

Clinical significance and changes of serum TNF-α,IL-6 and ET levels in patients with hype rtensive disorders in pregnancy

FENG Li-ping,LI Jing-ping,WU Li-ling,WANG Huan-hua,CHEN Mei,GAO Yan-ming.Department of

Gynecology and Obstetrics，Xili people's Hospital，Shenzhen 518055，Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical significance and changes of serum levels of TNF-α,IL-6 and ET in patients with hypertensive disorders in pregnancy.MethodsRadioimmunoa ssay was adopted to detect serum levels of TNF-α,IL-6 and ET in 80 patients with HDIP(28 pat ients with hypertensive in pregnancy,30 patients with light preeclampsia,22 patients with severe preeclampsia).The results were compared with those of 30 normal late preg-nant women.ResultsLevels of serum levels of TNF-α,IL-6 and ET in group of patients with HDIP were higher than those in the controls(P＜0.01);TNF-α levels in patients with HDIP were positively correlated with IL-6 levels(r=0.814, P＜0.05),serum ET levels were obvious positively correlated with TNF-α and IL-6 levels(r=0.905、0.936,P＜0.05). ConclusionThe levels of TNF-α,IL-6 and ET in serum are significantiy increased in preeclampsia，to moniter the changes of serum TNF-α,IL-6 and ET levels may be of important clinical value in patients with HDIP.

Hypertensive disorders in pregnancy(HDIP);Tumor necrosis factor(TNF-α);In terleukin-6 (IL-6);Endothelin(ET)

R714.24+6

A

1003—6350（2013）05—0705—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.05.0302

2012-09-29)

深圳市南山區(qū)科技局基金（編號：2009030）

馮俐平。E-mail：flpzy2002@163.com