質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合伊托必利治療胃食管反流病18個月療效觀察

牛春燕，汪 雯，李 雷，高保華，單 婕，張 婷，羅金燕

西安醫(yī)學院附屬醫(yī)院1.消化內(nèi)科;2.內(nèi)鏡診療科，陜西 西安 710077;3.西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

目前國際上將胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)分為3種獨立類型，我國胃食管反流病專家共識中對GERD的分型與國際一致，即非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、糜爛性食管炎(erosive esophagitis，EE)以及Barrett 食管(Barrett esophagus，BE)［1］。GERD 已成為最常見的胃腸功能紊亂性疾病之一，且近年來在全亞洲地區(qū)的流行率普遍升高，中國亦然［2-3］。GERD 是一種慢性疾病，停藥后半年的食管炎及相關癥狀的復發(fā)率分別為80%和90%［4］，經(jīng)初始治療后，通常需采取維持治療，因此維持治療是鞏固療效、預防GERD 復發(fā)的重要措施。目前，有關GERD 維持治療的長期觀察研究較少，而且治療方案以質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)為主。如果PPI 聯(lián)合促動力劑治療GERD，療效是否會更為理想?為此設計了本次為期18個月的前瞻性、隨機、開放的臨床研究，以觀察PPI 聯(lián)合促動力劑維持治療對GERD的療效，并評價維持治療的安全性和耐受性［5］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年3月－2010年9月在我科就診的GERD患者，排除嚴重心、肝、腎、肺等器官嚴重損害以及消化性潰瘍、胃癌等器質(zhì)性疾病后，共入組140例，NERD患者58例，男19例，女39例，平均年齡(44.0±11.3歲);EE患者64例，男36例，女28例，平均年齡(47.0±12.1歲);BE患者18例，男7例，女11例，平均年齡(45.0±10.9歲)。所有觀察對象均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷:①內(nèi)鏡證實為EE;②有典型的燒心、反酸等癥狀，內(nèi)鏡檢查無食管黏膜破損，24 h 食管pH 監(jiān)測顯示病理性酸反流;③有典型燒心、反酸等癥狀，內(nèi)鏡檢查無食管黏膜破損，但質(zhì)子泵抑制劑治療試驗(PPI test)陽性。符合上述任一條件者即可診斷為GERD。治療前對所有患者進行胃食管反流病問卷(gastroesophageal reflux disease questionare，GerdQ)評分，評分≥8 分，且符合上述3 條標準之一者即納入觀察。

1.2.2 治療:全部納入者均完成8周PPI +伊托必利(Itopride，ITO)初始治療，再次進行GerdQ 評分后，進入維持治療階段。按照中國胃食管反流病共識意見(2006年10月三亞)［1］中建議的治療方案將NERD及EE組分別分為減量維持、間歇治療以及按需治療3個亞組，因BE組例數(shù)較少，故不分組而僅予以按需維持治療。

1.3 維持治療方案

1.3.1 減量維持治療(持續(xù)治療):PPI組由初始治療劑量(奧美拉唑20 mg 2次/d，蘭索拉唑30 mg 1次/d)減半(奧美拉唑20 mg 1次/d，蘭索拉唑15 mg 1次/d)。

1.3.2 間歇治療:原用藥劑量不變，用藥周期延長，PPI組由初始治療周期(奧美拉唑20 mg 2次/d，蘭索拉唑30 mg 1次/d)調(diào)整為1次/隔日;

1.3.3 按需治療:出現(xiàn)癥狀時用藥，癥狀緩解后停藥，劑量與初始治療方案相同，用藥周期4～8周。

1.3.4 ITO 用法:ITO 劑量及用法始終為50 mg，3次/d，療程視具體情況而定，最短療程不少于4周。

1.4 復查 隨訪12個月后，因駐地變動、依從性差、藥物不良反應等原因，退出觀察45例，最終完成觀察NERD 38例，EE 47例，BE 10例。不良反應:PPI 相關頭痛1例、腹瀉1例;ITO 相關皮疹2例，均于停藥1～2周后緩解，未作特殊處理。維持治療并隨訪滿12個月、18個月后，所有患者均分別完成內(nèi)鏡復查及GerdQ評分。評判標準同“1.2.1”。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均用SPSS 16.0 進行統(tǒng)計學分析，計量資料數(shù)據(jù)均以表示，并行t 檢驗;計數(shù)資料行χ2檢驗;P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基礎情況及初始治療后情況 GERD的3個亞型中，性別、年齡差異均無顯著性，初始治療后NERD、EE及BE患者的GerdQ 評分較治療前下降，差異均有顯著性(見表1)。

表1 觀察對象的基本情況Tab 1 Baseline situation of all participants

2.2 維持治療12個月及18個月后GERD的評分變化

2.2.1 PPI+ITO 維持治療12個月及18個月后GERD 3個亞型評分(均值)變化趨勢:治療前、8周、12個月、18個月，3個亞型的GerdQ(均值)分別為NERD:12.2、7.8、7.2、6.9;EE:11.5、6.9、6.2、5.4;BE:9.5、7.1、6.1、4.9。治療12個月后，NERD、EE及BE的GerdQ 評分均較初始治療結束(8周)時下降，差異均有顯著性(t=9.73，P=0.000，t=12.46，P=0.000及t=4.89，P=0.000);治療18個月后，三組的GerdQ 評分進一步下降，EE及BE的GerdQ 評分與12個月比較，差異均有顯著性(t=2.16，P=0.039及t=2.38，P=0.032)(見圖1)。

圖1 GERD 維持治療12個月及18個月后的GerdQ 評分變化趨勢Fig 1 GerdQ scale changes after 12 and 18 months of maintenance treatment respectively

2.2.2 不同方案治療后GERD 評分的變化:治療12個月后，NERD組的減量維持、間歇治療及按需治療亞組間比較，GerdQ 評分差異均無顯著性，EE組3個亞組的GerdQ 評分均較8周時繼續(xù)下降，其中減量維持亞組的GerdQ 評分低于按需治療組(t=2.83，P=0.008);治療18個月后，NERD組及EE組中減量維持亞組的GerdQ 評分均低于按需治療組(t=2.12，P=0.042及t=2.28，P=0.037)(見表2)。

2.3 維持治療12個月及18個月后EE的鏡下分級情況 按照洛杉磯分類標準［6］，將內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn)分為正常及食管炎A、B、C、D 四級，列聯(lián)χ2檢驗顯示，維持治療12個月及18個月后與治療前比較，EE患者食管黏膜內(nèi)鏡下5種表現(xiàn)的構成比差異有極顯著性(χ2=469，P=0.000及χ2=159，P=0.000)，即隨維持治療的療程延長，EE 食管黏膜獲得了更進一步愈合及持續(xù)緩解。根據(jù)“正常、A級、B級、C級、D級”五種鏡下表現(xiàn)，五種表現(xiàn)的構成比分別為治療前:0、49.6%、35.0%、9.7%、5.7%;12個月:84.8%、7.6%、4.6%、1.5%、1.5%;18個月:92.2%、5.8%、2.0%、0、0(見圖2)。

3 討論

近年來，世界范圍內(nèi)GERD患病率逐年上升，可能與逐漸西化的生活方式及飲食結構、肥胖、幽門螺桿菌感染率的下降等因素有關。GERD 是一種慢性、復發(fā)性疾病，20%～30%的人群生活質(zhì)量因此受到嚴重影響［7］，部分未經(jīng)治療的GERD患者癥狀相關生活質(zhì)量的下降超過了未經(jīng)治療的心絞痛及高血壓［8-9］，因此，全球共識認為GERD的治療目的應當以各種癥狀的改善及減少復發(fā)和防治并發(fā)癥為重點，甚至對癥狀緩解的關注度和強調(diào)度超過了內(nèi)鏡下食管黏膜損害，亦即GERD 治療的終點應為生活質(zhì)量的改善。

表2 3種方案維持治療12個月及18個月后GERD的評分()Tab 2 GerdQ scale of three groups after 12 and 18 months of maintenance treatment respectively ()

表2 3種方案維持治療12個月及18個月后GERD的評分()Tab 2 GerdQ scale of three groups after 12 and 18 months of maintenance treatment respectively ()

注:與本組同時間段按需治療比較，aP＜0.01;與本組同時間段按需治療比較，bP＜0.05。

圖2 “PPI+ITO”組合維持治療12個月及18個月后EE的鏡下分級Fig 2 Endoscopic classification of EE after 12 and 18 months of combined maintenance therapy

一過性下食管括約肌松弛、食管酸暴是導致GERD 食管黏膜損傷及反流癥狀的主要病理機制，因此，抑酸治療以及長期維持治療是治愈食管炎、改善GERD 癥狀的主要措施。目前國際共識推薦的維持治療方案有3種［10］:PPI 維持原劑量或減量、間歇用藥、按需治療。促動力藥在治療GERD中尚未獲得相關共識的高證據(jù)水平和高推薦級別，但一些研究已證實了其在GERD 治療中的價值，PPI 聯(lián)合促動力劑治療可獲得更高的顯效率及更明顯的生活質(zhì)量改善，亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識及我國專家組共識中均建議在PPI 基礎上可加用促動力劑，而且最新研究顯示促動力劑ITO可抑制一過性下食管括約肌松弛而又不顯著影響食管蠕動和下食管括約肌壓力［11-12］。結合具體情況，我們選擇原劑量減半作為持續(xù)治療方案(維持治療過程中，若癥狀出現(xiàn)反復，應增至足量PPI維持);PPI 劑量不變，隔日1次作為間歇維持治療方案;以及出現(xiàn)癥狀時用藥(劑量與初始治療相同)，用藥周期4～8周作為按需治療維持方案，同時以ITO 聯(lián)合PPI 進行治療。

進入本次研究的58例NERD，64例EE及18例BE患者，經(jīng)8周的PPI+ITO 初始治療后，GerdQ 評分均明顯下降，提示患者癥狀改善，與之前的研究結論一致［13］;但與之不同的是我們采用PPI +ITO 聯(lián)合治療，一過性下食管括約肌松弛是GERD的重要發(fā)病機制之一，因此除抑酸外，抗反流治療也是重要措施之一。

維持治療12個月后，GERD 三個亞型患者的GerdQ 評分均較初始治療結束(8周)時顯著下降，反映出患者對PPI+ITO的長期維持治療有較好的應答，同時也體現(xiàn)了PPI 長期治療可使GERD患者獲得癥狀的持續(xù)改善，與多項研究結果一致［14-15］;維持治療18個月后，三個亞型患者的GerdQ 評分較12個月時進一步下降，其中EE及BE的GerdQ 評分變化差異均有顯著性，但NERD的差異未見顯著性。Fass等認為，NERD、EE及BE 是GERD 疾病譜中三個相對獨立的、非遞進的亞型，無論流行病學特點、病理生理特征，還是對治療的應答，均存在顯著的區(qū)別，如NERD 存在食管高敏感、僅下端食管存在酸暴時才對PPI 敏感、非酸反流等特征，因而部分NERD對PPI 治療不能產(chǎn)生理想的應答，甚至無應答，導致所謂的“難治性反流病”［16］，這可能是本研究中18個月后NERD的GerdQ評分較12個月時未顯示進一步下降的原因，有學者因而提出按需治療可能對NERD 有效［17］。

對于維持治療方案，分析結果顯示，減量維持組的GerdQ 評分均低于間歇治療組及按需治療組，將治療后GerdQ 評分由低到高排列，各方案的順序為:減量維持、按需治療、間歇治療，就療效而言，減量維持治療優(yōu)于間歇及按需治療。有研究表明，PPI 按需治療在GERD的長期管理中是一種有效的、費效比高而且依從性較好的治療策略［18］。維持治療12個月及18個月后，EE患者的食管黏膜愈合率持續(xù)上升，表明維持治療是促使食管黏膜愈合并保持在正常狀態(tài)的重要保障，GERD患者食管黏膜愈合率及生活質(zhì)量均隨療程的延長而進一步改善。

PPI的總體耐受性較好，不良反應有頭痛、腹瀉以及腹痛，但報道的發(fā)生率很低(約1%～4%)。本次觀察過程中，出現(xiàn)PPI 相關頭痛1例、腹瀉1例及ITO 相關皮疹2例，均未出現(xiàn)嚴重不良反應，于停藥1～2周后緩解，反映了PPI及伊托必利是安全的［11，19］。由于例數(shù)有限，此次研究未設立PPI 單藥治療GERD的對照組，而且未就費效比分析對維持治療方案進行評價，為不足之處。

總之，我們的前瞻性研究結果表明，GERD的癥狀改善及黏膜愈合程度隨維持治療時間的延長而更趨于明顯;GERD 經(jīng)“PPI +ITO”聯(lián)合治療18個月后，仍能維持較低的GerdQ 評分及較高的黏膜愈合率，顯示了其遠期療效的優(yōu)勢以及良好的安全性和耐受性。但更長期的療效及安全性評價有待于多中心、前瞻性的病例對照研究以進一步證實。

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