國產(chǎn)氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病的療效觀察

張友計，張懷金

流行病學(xué)調(diào)查顯示，冠心病人群中糖尿病患者占55%，糖尿病顯著增加冠心病患者的致死率和發(fā)病率［1］。不穩(wěn)定型心絞痛 (UA)是指介于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死之間的一類臨床綜合征［2］，是急性冠狀動脈綜合征的主要表現(xiàn)形式之一，其發(fā)病機制主要由于冠狀動脈壁粥樣硬化斑塊病變、破裂、出血引起血小板聚集和黏附性增加，導(dǎo)致冠狀動脈痙攣、血栓形成，造成冠狀動脈不同程度的阻塞，從而引起冠狀動脈血流驟減，引發(fā)嚴(yán)重心血管事件［3］。臨床上約有10%的UA可發(fā)展為急性心肌梗死，因此，及時有效的治療對于UA至關(guān)重要。其中抗血小板治療具有重要意義［4］，國產(chǎn)氯吡格雷主要通過抑制二磷酸腺苷 (ADP)介導(dǎo)的凝集途徑來抑制血小板聚集，發(fā)揮抗栓治療作用，曲美他嗪通過改善心肌代謝而發(fā)揮抗心絞痛作用。本研究旨在觀察國產(chǎn)氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪治療UA合并糖尿病患者的有效性和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年8月—2012年9月在我院住院的UA合并糖尿病患者43例，其中男24例，女19例;年齡45～82歲，平均 (65.5±8.4)歲。(1)入選標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)會制定的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》中UA診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、明顯出血傾向、出血性腦卒中、清醒時心率＜60次/min、病竇綜合征、收縮壓＜90mmHg(1 mmHg=0.133kPa)、主動脈瓣狹窄所致心絞痛者。將其隨機分為對照組21例 (男12例，女9例)和治療組22例 (男13例，女9例)，兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、血脂、血壓具有均衡性。

1.2 治療方法 兩組均給予UA合并糖尿病的常規(guī)內(nèi)科治療(包括硝酸酯類、β-受體阻滯劑、低分子肝素、阿司匹林、辛伐他汀及降糖藥物等)。治療組在以上治療的基礎(chǔ)上，加用國產(chǎn)氯吡格雷 (泰嘉，深圳信立泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn))75mg，1次/d;曲美他嗪 (萬爽力，法國施維雅藥廠生產(chǎn))20mg，3次/d口服。療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、發(fā)作間隔時間、藥物不良反應(yīng);心電圖ST-T改變。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:同等勞累程度下不引起心絞痛，或心絞痛次數(shù)或硝酸異山梨酯日含服量減少80%以上，靜息心電圖缺血性改變恢復(fù)正常，次極量平板運動試驗轉(zhuǎn)為陰性;有效:心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸異山梨酯日含服量減少50% ～80%，心電圖缺血性ST段下降，治療后回升0.5mm以上，但未正常，或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達50%以上，或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立，或運動耐量上升1級;無效:心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸異山梨酯日含服量減少＜50%，心電圖未達到上述標(biāo)準(zhǔn)，或進展為急性心肌梗死。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗;等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組總有效率為61.9%，治療組總有效率為90.9%，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 兩組臨床癥狀比較 兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時間、硝酸異山梨酯用量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。兩組患者心絞痛間隔時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，見表2)。

2.3 兩組心電圖療效比較 對照組總有效率為52.3%，治療組總有效率為81.7%，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

2.4 不良反應(yīng) 觀察期間，兩組均未出現(xiàn)明顯出血、白細胞減少、肝腎功能損害、肌肉酸痛及消化道癥狀等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups

表2 兩組臨床癥狀比較(±s)Table 2 Comparison of clinical symptom between two groups

表2 兩組臨床癥狀比較(±s)Table 2 Comparison of clinical symptom between two groups

注: 與對照組比較，△P＜0.01，▲P ＜0.05，☆P ＞0.05

組別 例數(shù) 心絞痛發(fā)作次數(shù)(次/周)心絞痛持續(xù)時間(min)心絞痛間隔時間(d)硝酸異山梨酯用量(mg/d)21 3.09 ± 2.09 5.90 ±4.09 2.64±2.08 2.5 ±1.99治療組 22 1.59 ± 1.43△ 3.31 ±2.83▲ 3.23±2.69☆ 0.76 ± 0.83對照組△

表3 兩組心電圖療效比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of electrocardiogram efficacy between two groups

3 討論

UA是急性冠脈綜合征的一種重要類性，易發(fā)展為急性心肌梗死或猝死。其主要發(fā)病機制為冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊發(fā)生斑塊破裂、出血、血小板聚集、血栓形成和 (或)內(nèi)膜損傷誘發(fā)冠狀動脈痙攣等繼發(fā)性病理改變［5］，引起冠狀動脈不完全阻塞或在狹窄的基礎(chǔ)上進一步阻塞加劇，使局部心肌血流量驟減。治療以抗凝、抗血小板、穩(wěn)定斑塊及血管內(nèi)皮功能、擴張冠狀動脈、改善心肌供血為主，提高心肌細胞對缺血的耐受性，預(yù)防血栓形成。

研究表明，國產(chǎn)氯吡格雷 (泰嘉)與氯吡格雷 (波立維)具有相同的活性成分及生物等效性［6］，是高效的抗血小板藥物，其主要通過選擇性抑制ADP與血小板受體結(jié)合及繼發(fā)ADP介導(dǎo)糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板聚集，還能通過阻斷血小板活化途徑，抑制釋放和表達炎性介質(zhì)產(chǎn)生抗動脈硬化作用［7］。UA發(fā)作時，心肌代謝亦發(fā)生重要變化，心肌缺血、缺氧時，心肌的能量代謝主要通過游離脂肪酸的β-氧化途徑，產(chǎn)生大量乳酸，致使心肌細胞酸中毒及細胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，引起心肌不可逆損傷。曲美他嗪為影響心肌代謝的抗心絞痛藥物，其通過抑制心肌細胞線粒體內(nèi)長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制長鏈脂肪酸的氧化，并增加葡萄糖氧化限速酶丙酮酸脫氫酶活性，提高心肌葡萄糖的氧化率，增加心肌缺氧時利用氧的效能，減輕細胞內(nèi)酸中毒、鈉和鈣蓄積，減輕由自由基引起的細胞損傷，保護線粒體功能和能量代謝，保護心肌細胞收縮功能，從而在細胞及代謝水平發(fā)揮抗心肌缺血作用。研究證實，曲美他嗪可通過降低UA患者血清C反應(yīng)蛋白 (CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)水平而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定斑塊的作用［8］，通過清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、減輕細胞內(nèi)酸中毒等機制，改善血管內(nèi)皮功能［9］。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率90.9%優(yōu)于對照組的61.9%;治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、硝酸異山梨酯用量的改善情況均優(yōu)于對照組，但心絞痛發(fā)作間隔時間無顯著差異;兩組治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，國產(chǎn)氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪治療UA伴糖尿病可以顯著提高臨床療效，且不良反應(yīng)少，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于受樣本量的限制，本研究結(jié)論尚需進一步大樣本試驗加以驗證。

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