血管緊張素（1-7）抑制血管生成的機(jī)制

李文敏 徐暘 陳秀生 陳思 楊曉帆 陳興露 高洋杜紅延

?綜 述?

血管緊張素（1-7）抑制血管生成的機(jī)制

李文敏 徐暘 陳秀生 陳思 楊曉帆 陳興露 高洋★杜紅延★

血管緊張素（1-7）[angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）]是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）中新近發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性七肽氨基酸肽類激素，通過與血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）生理功能相互拮抗，使體內(nèi)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），胎盤生長(zhǎng)因子（Placental growth factor，PLGF）和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等明顯下調(diào)，抑制腫瘤血管的增生以及癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而防止腫瘤在體內(nèi)的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。本文綜述了血管緊張素（1-7）抑制腫瘤血管增生和腫瘤生長(zhǎng)等方面作用的研究以及與臨床癌癥試驗(yàn)相關(guān)的研究進(jìn)展，有望為腫瘤的預(yù)防和治療等研究提供新的方向。

Ang-(1-7)；癌癥；血管抑制；研究進(jìn)展

腫瘤轉(zhuǎn)移是危及腫瘤患者生命最主要的惡性行為特征。腫瘤細(xì)胞可通過對(duì)周圍組織直接浸潤(rùn)、血管轉(zhuǎn)移和淋巴管轉(zhuǎn)移等多種方式在體內(nèi)擴(kuò)散。大量研究表明，腫瘤血管生成是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化，生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的生物基礎(chǔ)和重要環(huán)節(jié)。因此，有效抑制新血管在腫瘤組織內(nèi)的生長(zhǎng)就能直接抑制腫瘤的生長(zhǎng)，也會(huì)使已有的腫瘤萎縮。并且，抑制血管的生成還能減少腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液的擴(kuò)散，從而達(dá)到抑制腫瘤惡性轉(zhuǎn)移的作用。抑制腫瘤血管生成已成為臨床治療腫瘤的有效途徑。本文就血管緊張素（1-7）[angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）]抑制血管生成的功能和機(jī)制研究，以及臨床治療研究進(jìn)展展開綜述，并討論Ang-（1-7）在腫瘤預(yù)防和治療方面的應(yīng)用前景。

1 Ang-（1-7）概述

血管緊張素（angiotensin），亦稱血管收縮素或血管張力素，是一種寡肽類激素，也是RAS系統(tǒng)（reninangiotensin system）的重要組成部分。血管緊張素能引起血管收縮，血壓升高；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮（aldosterone），同時(shí)也具有很強(qiáng)的致渴作用。血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）主要是由肝臟合成并釋放入血的一種血清球蛋白，在血漿腎素作用下酶解為血管緊張素Ⅰ（angiotensin I）。AngⅠ可被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）降解為血管緊張素II（angiotensin II），還可被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin 2）降解為Ang-（1-7）[1]。

Ang-（1-7）是RAS系統(tǒng)中新近發(fā)現(xiàn)的一種對(duì)AngⅡ具有拮抗作用的內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，具有擴(kuò)張血管、降低血壓和抗細(xì)胞增殖等作用，并可拮抗AngⅡ與其AT1受體結(jié)合產(chǎn)生的收縮血管、升高血壓、尿鈉潴留和細(xì)胞增殖等作用。簡(jiǎn)單來(lái)說，即Ang-（1-7）和AngⅡ是RAS系統(tǒng)的2條不同通路中的重要調(diào)節(jié)肽，且在腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成的作用上發(fā)揮完全拮抗的生理功能[2]。筆者總結(jié)了目前RAS系統(tǒng)的相互轉(zhuǎn)化以及功能的研究，它們之間的相互關(guān)系如圖1所示。

圖1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）轉(zhuǎn)化和功能示意圖Figure 1 The schematic diagram of the transformation and function of the renin-angiotensin system

人們通過Ang-（1-7）能與AngII相互拮抗的生理現(xiàn)象，猜測(cè)Ang-（1-7）能夠通過拮抗AngII的生理作用來(lái)抑制血管的生成和腫瘤的轉(zhuǎn)移。有研究表明AngII 與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，可激活細(xì)胞內(nèi)的第二信使，并通過誘導(dǎo)細(xì)胞入侵及組織新生管狀結(jié)構(gòu)的形成等一系列作用，實(shí)現(xiàn)其促進(jìn)血管增生、組織修復(fù)與生長(zhǎng)的作用。VEGF與受體的結(jié)合刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管的通透性，有助于腫瘤細(xì)胞入侵血管，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)[3～5]。

在多種類型的腫瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)AngⅡ與VEGF的表達(dá)量呈正相關(guān)，兩者的濃度都普遍高于正常組織細(xì)胞，因此考慮Ang-（1-7）拮抗AngⅡ的同時(shí)能夠下調(diào)VEGF的含量，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

此外，Ang-（1-7）不可被血管緊張素II-1型受體（AT1 receptor）或血管緊張素II-2型受體（AT2 receptor）的拮抗劑抑制，但能被Ang-（1-7）的受體拮抗劑[D-Ala7]-Ang-（1-7）顯著抑制。提示Ang-（1-7）并不是通過AT1或AT2受體，而是通過Mas受體來(lái)發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖與抗血管生成作用[6]。

目前普遍認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管的新生密切相關(guān)，人們?cè)诳偨Y(jié)Ang-（1-7）對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)上，推測(cè)Ang-（1-7）對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用[7]，為基于ACE2/Ang-（1-7）/Mas途徑的新藥研發(fā)提供參考。同時(shí)，也可以通過AT1受體抑制劑與Ang-（1-7）的聯(lián)合應(yīng)用，更好地抑制腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤血管的生成，為腫瘤治療提供新的思路與方向。

2 Ang-（1-7）與癌癥

研究發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）對(duì)肺癌、前列腺癌、結(jié)腸腺癌和乳腺癌等都有一定的抑制作用，其中目前研究較多的為肺癌和前列腺癌。通過大量實(shí)驗(yàn)研究和數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）主要通過下調(diào)VEGF等血管生成因子來(lái)抑制腫瘤血管的生成，防止腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶 （MAP kinase） 和COX-2信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡的作用。此外，通過該通路，Ang-（1-7）還能夠顯著的減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的量，并降低細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶將近一半的生理活性，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。因此，探究Ang-（1-7）抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制，為腫瘤治療開辟新的思路，成為近年來(lái)腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。

2.1 Ang-（1-7）與肺癌

肺癌是最常見的肺原發(fā)性惡性腫瘤，近30年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管粘膜上皮，故亦稱支氣管肺癌。Gallagher等[6]首次在3組體外培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞研究中，發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）可通過靶向激活肺癌細(xì)胞上的Mas受體，從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖。提示Ang-（1-7）可能作為一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，通過靶向作用于Mas受體進(jìn)而發(fā)揮作用，為肺癌提供潛在的化學(xué)治療方法。Soto-Pantoja等[8]通過研究肺癌細(xì)胞異種移植模型發(fā)現(xiàn)，在無(wú)胸腺小鼠體內(nèi)，Ang-（1-7）對(duì)肺腫瘤的生長(zhǎng)抑制作用可能與其下調(diào)VEGF表達(dá)水平有關(guān)。Ni等[9]通過對(duì)A549人肺癌細(xì)胞的研究，發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）是通過聯(lián)合作用于MAPK和PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。de Jonge等[10]在已完成的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在接受Ang-（1-7）藥物治療的18名患者中，4名患者的預(yù)后顯示與一種VEGF家族中胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PIGF）的下調(diào)有關(guān)。同時(shí)，治療效果不明顯的患者中并未觀察到PIGF的明顯變化。這表明Ang-（1-7）導(dǎo)致體內(nèi)PIGF下調(diào)的機(jī)制并不是簡(jiǎn)單的線性相關(guān)關(guān)系，目前對(duì)Ang-（1-7）抗腫瘤效果的體內(nèi)機(jī)制仍不是十分清楚，需要進(jìn)一步的研究確定Ang-（1-7）與PIGF之間相互影響的方式。

2.2 Ang-（1-7）與前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系腫瘤中最常見的一種惡性腫瘤，在男性惡性腫瘤中約占33%，是前列腺腺泡細(xì)胞異常無(wú)序生長(zhǎng)的結(jié)果[11]。Krishnan等[12]通過用人PC3前列腺癌細(xì)胞分別接種經(jīng)Ang-（1-7）處理五周的無(wú)胸腺小鼠以及無(wú)預(yù)處理的無(wú)胸腺小鼠，結(jié)果顯示經(jīng)Ang-（1-7）預(yù)處理的小鼠在第六周時(shí)仍無(wú)一例小鼠誘發(fā)前列腺癌，而未經(jīng)預(yù)處理的對(duì)照組中，有83%的小鼠誘發(fā)前列腺癌，其幾率明顯高于經(jīng)Ang-（1-7）預(yù)處理的小鼠。同時(shí)，Krishnan等[13]通過對(duì)已患人前列腺癌的無(wú)胸腺小鼠進(jìn)行為期54天的Ang-（1-7）治療，其免疫原性試驗(yàn)顯示經(jīng)Ang-（1-7）治療的腫瘤小鼠，MAPK激酶 ERK1/2的磷酸化程度明顯高于未經(jīng)Ang-（1-7）治療的小鼠，且其生物發(fā)光和核磁共振成像技術(shù)分析也顯示經(jīng)處理小鼠的轉(zhuǎn)移瘤的體積及其濕重都顯著小于對(duì)照組，瘤內(nèi)血管密度也相對(duì)較低。其機(jī)制與Ang-（1-7）下調(diào)VEGF和PIGF的生成有關(guān)，伴隨著這些抑制血管細(xì)胞生成和增殖的因子的減少，可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體sFlt-1也相應(yīng)增加。而sFlt-1是VEGF和PIGF的假性受體，能夠通過與VEGF和PIGF的特異性結(jié)合而減少其與正常受體的結(jié)合，從而限制了前列腺癌在大鼠中的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[14]。

2.3 Ang-（1-7）與結(jié)腸腺癌

結(jié)腸腺癌是結(jié)腸癌中最常見的一種類型，是結(jié)腸腺上皮來(lái)源的常見消化道惡性腫瘤。結(jié)腸癌起病隱匿，死亡率僅次于肺癌和肝癌，占我國(guó)惡性腫瘤第三位[15]。Bernardi等[16]對(duì)33例人結(jié)腸腺癌樣本以及對(duì)照樣本——正常結(jié)腸粘膜樣本進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)ACE、Mas受體基因在人結(jié)腸腺癌細(xì)胞中表達(dá)量均明顯上升，并且ACE酶活力顯著上升。同時(shí)，通過對(duì)兩株結(jié)腸癌細(xì)胞（CaCo-2和HT29）的研究，發(fā)現(xiàn)Ang-（1-7）不改變腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，但可使結(jié)腸癌細(xì)胞中過表達(dá)的Mas受體激活，提示Mas受體可作為腫瘤的早期診斷靶標(biāo)，且通過Ang-（1-7）干預(yù)可特異性激活Mas受體發(fā)揮對(duì)腫瘤的治療作用。

2.4 Ang-（1-7）與乳腺癌

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥，全世界每年約有50萬(wàn)人死于乳腺癌。在歐美國(guó)家，平均每4個(gè)女性癌癥患者中就有1個(gè)罹患的是乳腺癌[17]。Cook等[18]用Ang-（1-7）處理罹患ZR-75-1和BT-474乳腺癌的裸鼠模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)Ang-（1-7）處理的腫瘤小鼠腫瘤的體積明顯縮小，數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)藥物Ang-（1-7）處理后的患ZR-75-1乳腺癌的小鼠其腫瘤體積與對(duì)照組相比減少了25%。經(jīng)Ang-（1-7）處理的BT-474腫瘤小鼠的腫瘤體積也比未用藥前減少了29.2%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測(cè)也同時(shí)說明經(jīng)Ang-（1-7）的處理可明顯減少腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)性纖維化程度，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)Ang-（1-7）處理后的ZR-75-1腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)間質(zhì)性纖維化程度比未經(jīng)藥物處理的對(duì)照組減少了64%，經(jīng)Ang-（1-7）處理的BTP-474腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)間質(zhì)性纖維化程度與對(duì)照組相比減少75%。Santos等[19,20]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）與Mas受體結(jié)合后，可有效的提高M(jìn)APK磷酸酶的活性，通過對(duì)MAPK的去磷酸化而降低MAPK的活性，進(jìn)而減少TGF-β和腫瘤纖維母細(xì)胞的纖連蛋白的產(chǎn)生，減少腫瘤相關(guān)的纖維母細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而達(dá)到抑制乳腺癌生長(zhǎng)的作用。Rodgers等[21]在Ⅰ期和Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中也顯示，每天100μg/kg的Ang-（1-7）輔助給藥，能夠安全有效地減少乳腺癌腫瘤的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)女性的生存期。

總之，Ang-（1-7）抗腫瘤作用主要涉及以下幾個(gè)分子信號(hào)通路[22]。一方面Ang-（1-7）可通過靶向激活腫瘤細(xì)胞上的Mas受體，顯著降低MAPK激酶的表達(dá)，抑制Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中ERK1/2的磷酸化激活途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。另一方面，Ang-（1-7）的抑癌作用可能與其下調(diào)COX-2表達(dá)水平有關(guān)。COX-2表達(dá)水平的下調(diào)可以降低促炎的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[23,24]。值得一提的是，Ang-（1-7）還可通過降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF家族中胎盤生長(zhǎng)因子PIGF的含量，抑制腫瘤血管的生成[25]。在已有的研究中，筆者歸納其體內(nèi)抗腫瘤作用主要的分子信號(hào)通路如圖2所示。

圖 2 Ang-(1-7)抗腫瘤作用的主要分子信號(hào)通路Figure 2 The major molecular signaling pathways of anticancer effect targeted by Ang-(1-7)

3 總結(jié)和展望

Ang-（1-7）對(duì)肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌等多種癌癥都發(fā)揮抗腫瘤和抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。且針對(duì)該分子的藥物也已開展了相應(yīng)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。通過觀察4名接受Ang-（1-7）藥物治療的肺癌患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)其病情的改善與一種VEGF家族中胎盤生長(zhǎng)因子PIGF的下調(diào)有關(guān)，但Ang-（1-7）與PIGF之間的相互通路和分子機(jī)制尚未清楚。我們的前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）對(duì)肝癌發(fā)生、發(fā)展有一定的抑制作用。本課題組擬進(jìn)一步深入開展研究，探討Ang-（1-7）與肝癌之間的相互關(guān)系及其分子機(jī)制。尋找原發(fā)性肝癌發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵分子作為有效的治療靶點(diǎn)對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期和提高生存質(zhì)量具有非常重要的意義，并為其他腫瘤的研究以及進(jìn)一步臨床探究提供依據(jù)和借鑒。

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Mechanism of angiotensin-(1-7) suppress angiogenesis

LI Wenmin, XU Yang, CHEN Xiusheng, CHEN Si, YANG Xiaofan, CHEN Xinglu, Gao Yang★，DU Hongyan★
(School of Biotechnology, Southern Medical University, Guangdong, Guangzhou 510515, China)

Angiotensin-(1-7), an endogenous seven-amino acid peptide hormone, was discovered in the renin-angiotensin system. The antagonism of angiotensin-(1-7) and angiotensin II (Ang II) were obviously down-regulated the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), placental growth factor (PLGF) and cyclooxygenase-2 (COX-2) to inhibit angiogenesis and the growth of cancer cells, thereby prevented the tumor occurrence, development and metastasis in vivo. This paper reviewed the angiotensin-(1-7) inhibited tumor angiogenesis and the growth of tumor, and the research progress of clinical cancer trial, which was expected to provide new ways for the prevention and treatment of tumor.

Angiotensin-(1-7); Cancer; Antiangiogenesis; Research progress

國(guó)家高新技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）（2012AA020205）；2012年廣東省“大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)計(jì)劃”（1212112026）；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目（201312121024）

南方醫(yī)科大學(xué)生物技術(shù)學(xué)院，廣東，廣州 510515

★通訊作者：高洋，杜紅延，E-mail:gzduhongyan@126.com

注：高洋，杜紅延為共同通訊作者