環(huán)境內(nèi)分泌干擾物引致兒童性發(fā)育異常的研究進(jìn)展

蔡德培

摘要 當(dāng)前，正常兒童較普遍地暴露于環(huán)境內(nèi)分泌干擾（environmental endocrine disruptors，EEDS），而EEDs與兒童性發(fā)育異常的發(fā)病有密切關(guān)系，是其重要的致病因素之一。這應(yīng)引起政府足夠重視，盡快完善相關(guān)產(chǎn)業(yè)及環(huán)保方面的政策法規(guī)，從源頭上杜絕這些有害物質(zhì)造成的環(huán)境污染；另一方面應(yīng)積極制定適合國情的有效防治方案，包括采用藥物進(jìn)行治療干預(yù)。已證實(shí)恰當(dāng)?shù)闹兴幹委煼桨笇EDs的擬雌激素活性具有顯著的拮抗作用，中藥可通過對靶器官上雌激素受體、雌激素合成酶及生長因子的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮其對EEDs擬雌激素活性的拮抗作用。

關(guān)鍵詞 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物 性發(fā)育異常 中草藥

中圖分類號：R725.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C

文章編號：1006-1533（2013）02-0003-03

1 環(huán)境與環(huán)境內(nèi)分泌干擾物

隨著工業(yè)化的發(fā)展，大量的化學(xué)物質(zhì)通過廢水、廢氣、廢渣、農(nóng)藥等多種途徑排放到環(huán)境中，造成了嚴(yán)重的環(huán)境污染，而針對環(huán)境污染的治理措施還遠(yuǎn)未跟上需要，致使我們目前的生存環(huán)境中存在著大量危害人類健康的致病因素。近年來國外大量文獻(xiàn)報(bào)告，環(huán)境污染特別是由洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)等向環(huán)境排放的物質(zhì)及其降解產(chǎn)物能夠產(chǎn)生一系列環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs），如洗滌劑中的烷基化苯酚類、有機(jī)氯農(nóng)藥中的DDT、六六六，有機(jī)磷酸酯、擬除蟲菊酯、除草劑、塑料增塑劑中的鄰苯二甲酸酯類、塑料制品焚燒產(chǎn)物四氯聯(lián)苯二噁英，及其它工業(yè)用化學(xué)物質(zhì)一合成樹脂原料中的雙酚A、絕緣材料中的多氯聯(lián)苯等，多達(dá)上百種。這些物質(zhì)具有一些共同的生物學(xué)特點(diǎn)，例如在環(huán)境中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可長期存在；大多脂溶性強(qiáng)，易被機(jī)體吸收，但不易被生物降解，且不易被排出，故可在機(jī)體內(nèi)長期蓄積，脂肪組織是其蓄積的主要場所；極微量（μmol級或更低）就可引起細(xì)胞功能的顯著改變，尤其是處于發(fā)育階段的個(gè)體（胚胎、新生兒及青春發(fā)育期）對其敏感性更高；它們在自然界中濃度雖低，但相互之間的聯(lián)合作用甚強(qiáng)。當(dāng)它們通過某些途徑，如污染水源、食物或經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入機(jī)體后，可以干擾內(nèi)分泌激素的合成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)、與受體結(jié)合、代謝等途徑，從而影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境的協(xié)調(diào)和穩(wěn)定。

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境衛(wèi)生學(xué)教研室最近的研究證實(shí)，我們周圍的江河水、近海海水、底泥及土壤中均不同程度的存在著塑料的增塑劑一鄰苯二甲酸酯類（phthalates），而且它們?nèi)菀淄ㄟ^食物鏈在生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行生物富集，達(dá)到相當(dāng)高的濃度。從受污染的水域中捕撈出來及在上海市場上銷售的水生生物（魚、蝦、蟹、河蚌、泥螺等）的肌肉中phthalates的含量比水中高10～9000倍。上海市區(qū)的自來水中也檢測出phthalates，說明通過現(xiàn)有的凈水設(shè)備并不能將其去除。因此，我們通過日常的飲食途徑也不可避免地受到EEDs的污染。

2 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物引致兒童性發(fā)育異常

國外已有大量文獻(xiàn)報(bào)告，大多數(shù)種類的EEDs往往同時(shí)具有擬雌激素作用和抗雄激素作用的雙重活性，不僅可引起男性生殖系統(tǒng)的損害及生殖功能異常，如導(dǎo)致精子畸形率升高、精液量和精子數(shù)減少、精子活動度降低、睪丸和附睪萎縮等，而且也可引起女性生殖系統(tǒng)的損害及生殖功能異常以及腫瘤形成，如性分化異常、性發(fā)育提前、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌及卵巢癌的發(fā)病率增加。因此，EEDs對男女兩性均具有明顯的生殖毒性。處于發(fā)育階段的個(gè)體，如胚胎期、新生兒及青春發(fā)育期，對EEDs的敏感性很高，攝入很低的劑量就可能導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)和生殖器官功能的持久損害。

我院最近完成的國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“環(huán)境內(nèi)分泌干擾物引致兒童性發(fā)育異常的機(jī)理及其中藥治療研究”，對較大樣本的性早熟女孩及性別、年齡匹配的正常女孩血清中幾種有代表性的EEDs，包括洗滌劑降解產(chǎn)物-壬基酚（4-NP）、有機(jī)氯農(nóng)藥DDT的代謝產(chǎn)物（p，p'-DDE）、塑料增塑劑-鄰苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）的含量進(jìn)行了監(jiān)測，并與患兒的生殖器官及骨骼病變的程度作相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，作為對照的正常兒童，每一例血清中均檢測到p，p'-DDE，64%的血清中檢測到4-NP，40%的血清中檢測到DEHP；性早熟患兒，每一例血清中均檢測到p，p'-DDE，86%的血清中檢測到4-NP，61%的血清中檢測到DEHP，而其血清含量均顯著高于正常對照組，表明當(dāng)前的正常兒童已較普遍地暴露于EEDs，而性早熟患兒暴露于EEDs的程度則更嚴(yán)重得多；并證實(shí)EEDs的暴露水平與靶器官的病變程度呈顯著正相關(guān)，說明暴露于EEDs與兒童性早熟的發(fā)病有密切關(guān)系，是其重要的致病因素之一。

我們又復(fù)制了幾種有代表性的EEDs的染毒動物模型，以子宮濕重、子宮內(nèi)膜及平滑肌的增生程度和細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）的蛋白表達(dá)水平作為指標(biāo)，觀察EEDs的擬雌激素作用，結(jié)果顯示EEDs可使染毒動物的子宮增重，子宮內(nèi)膜上皮高度及子宮平滑肌厚度增加，PCNA的表達(dá)上調(diào)，且其效應(yīng)存在明顯的量-效關(guān)系，從而證實(shí)了EEDs具有顯著的擬雌激素活性，并驗(yàn)證了上述臨床研究結(jié)果及其推論的正確性。

在女性，EEDs可作為假性性早熟的直接病因，而對于下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動的真性性早熟患兒，則EEDs可成為其發(fā)病的重要促進(jìn)因素。若干種類的EEDs往往同時(shí)具有擬雌激素及抗雄激素的雙重活性，因此在男性EEDs則可作為原發(fā)性性腺發(fā)育不良的直接病因，而對于下丘腦一垂體一性腺軸功能低下的青春期延遲患兒，EEDs可成為其發(fā)病的重要促進(jìn)因素。臨床上我們已觀察到不少男性青春期延遲的患兒，顯著肥胖、睪丸及陰莖發(fā)育不良、乳腺組織增生、血清促性腺激素及睪酮水平低下，而雌激素水平顯著升高，此類患兒的發(fā)病除了與其體內(nèi)脂肪代謝異常有一定關(guān)系外，還與患兒EEDs的暴露水平較高有密切關(guān)系。

3 中藥治療性早熟的理論與實(shí)踐

鑒于當(dāng)前我們生存環(huán)境中EEDs的顯著污染及其對生殖健康構(gòu)成的嚴(yán)重威脅，特別是當(dāng)前正常兒童已較普遍地暴露于EEDs，以及EEDs已被證實(shí)與兒童性發(fā)育異常的發(fā)病有密切關(guān)系，是其重要的致病因素的這種嚴(yán)峻現(xiàn)狀，一方面需要引起政府有關(guān)部門的足夠重視，盡快完善相關(guān)產(chǎn)業(yè)及環(huán)保方面的政策法規(guī)，從源頭上杜絕這些有害物質(zhì)造成的環(huán)境污染；另一方面我們不能僅僅停留在EEDs污染的臨床流行病學(xué)調(diào)查及其生殖毒性的作用機(jī)制的研究上，必須盡快制定出適合國情的有效治療方案，包括采用適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行治療干預(yù)，拮抗EEDs的生殖毒性作用，以保護(hù)廣大人群，特別是兒童、青少年免受環(huán)境致病因素的不良影響。

我院在既往采用中藥成功地治療兒童性早熟的理論及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，制定了針對EEDs擬雌激素作用的中藥治療方案，治療EEDs暴露水平較高的性早熟患兒，以生殖器官及骨骼發(fā)育的變化作為指標(biāo)，驗(yàn)證該治療方案對EEDs擬雌激素活性的拮抗作用。結(jié)果顯示，治療后患兒的乳腺組織顯著消退，子宮卵巢體積顯著回縮，血清E₂水平明顯下降，骨礦含量、骨密度顯著降低，血清骨鈣素水平明顯下降，說明該治療方案能夠顯著地拮抗EEDs的擬雌激素活性。在此基礎(chǔ)上，我們又用該中藥合劑治療EEDs染毒動物模型，采用基因芯片技術(shù)，在與垂體一性腺軸功能相關(guān)的系列基因中大規(guī)模篩選其表達(dá)譜受EEDs染毒后產(chǎn)生顯著變化而中藥治療干預(yù)可產(chǎn)生顯著拮抗作用的基因。對篩選出的系列基因再采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)及免疫印跡方法分別從基因表達(dá)及蛋白表達(dá)的水平進(jìn)一步加以驗(yàn)證。結(jié)果顯示EEDs染毒可使靶器官雌激素受體（ER）、胰島素樣生長因子（IGF-1）及雌激素合成關(guān)鍵酶-芳香化酶（AR）、膽固醇急調(diào)蛋白（stAR）、膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11A1）等的基因、蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，而中藥治療可使靶器官ER、IGF-1及AR、stAR、CYP11A1的基因、蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)，說明所用中藥可通過對靶器官上雌激素受體、生長因子及雌激素合成酶的調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮其對EEDs擬雌激素活性的拮抗作用。

綜上所述，當(dāng)前的正常兒童已較普遍地暴露于EEDs，而EEDs與兒童性發(fā)育異常的發(fā)病有密切關(guān)系，是其重要的致病因素之一。因此，迫切需要得到政府足夠的重視，責(zé)成有關(guān)部門盡快完善相關(guān)產(chǎn)業(yè)及環(huán)保方面的政策法規(guī)，并認(rèn)真地監(jiān)督實(shí)施，從源頭上杜絕這些有害物質(zhì)造成的環(huán)境污染；醫(yī)務(wù)工作者，特別是兒科內(nèi)分泌醫(yī)師則應(yīng)深入研究EEDs引致兒童性發(fā)育異常的發(fā)病規(guī)律，積極研究及制定有效的防治方案，包括采用適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行治療干預(yù)，拮抗EEDs的生殖毒性，以保護(hù)廣大人群，特別是兒童、青少年免受環(huán)境致病因素的不良作用，這無疑會對維護(hù)人類的生殖健康產(chǎn)生較深遠(yuǎn)的影響。