乙肝免疫球蛋白阻斷高乙肝病毒載量孕婦母嬰傳播研究

周影，趙勇，包淑平，齊玉玲

(1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染科;2.遼寧醫(yī)學(xué)院生化教研室;3.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧 錦州 121001)

中國是HBV 感染大國，母嬰傳播占HBV 感染的30%～50%［1］。新生兒聯(lián)合免疫阻斷乙肝母嬰傳播保護(hù)率達(dá)80%以上，但仍然有15%～20%免疫失敗，主要原因為宮內(nèi)感染［2］。慢性HBV 感染孕婦妊娠末期應(yīng)用HBIG，以期降低宮內(nèi)感染率，相關(guān)報道較多［3－5］，但結(jié)論不一。慢性HBV 感染者因病毒載量不同，宮內(nèi)感染機(jī)率不同［6］，HBIG阻斷效果不同。故本課題選擇高HBV 載量妊娠母親為研究對象，妊娠末期應(yīng)用HBIG，觀察嬰兒HBV 感染及保護(hù)性抗體產(chǎn)生情況，為HBIG 阻斷母嬰傳播、提高免疫效果尋找依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009 年1 月至2012 年5 月篩選高HBV 載量妊娠婦女139 例。年齡22～31 歲。入選條件:我院就診妊娠小于28 w;HBsAg、HBeAg 和(或)抗HBe 和抗HBc 陽性、HBV－DNA 定量≥1.0 ×107拷貝/mL，肝功正常;無產(chǎn)前并發(fā)癥及其它內(nèi)科系統(tǒng)疾病，未使用其它抗病毒及激素類藥物;超聲顯示胎兒未發(fā)現(xiàn)異常;孕28 w 復(fù)查上述指標(biāo)均符合者。知情同意。隨機(jī)分觀察組79 例與對照組60 例，兩組孕婦年齡、民族、職業(yè)分布、孕產(chǎn)次、分娩時胎齡和分娩方式差異均無顯著性(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 評價方法 觀察組于妊娠28、32、36 w 肌肉注射HBIG200U，對照組妊娠期未予特殊處理。兩組新生兒出生后6 h 內(nèi)肌肉注射HBIg100U，0、1、6 月分別皮下注射重組酵母乙肝疫苗10 μg 全程免疫。兩組新生兒出生、7、12 個月齡外周靜脈采血，檢測HBV 血清學(xué)標(biāo)志 (雅陪ARCHITECT I2000 化學(xué)發(fā)光儀及試劑)、HBV－ DNA (ABI 7500 fast 實時定量PCR 儀及試劑)及肝功(瑞士羅氏全自動生化儀與試劑)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 嬰兒HBV 感染:HBsAg、HBeAg和(或)抗HBe 和抗HBc 陽性;HBsAb 陰性;和(或)HBV－DNA 定量≥1.0 ×103拷貝/mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 統(tǒng)計軟件，率比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 新生兒HBV 感染情況

2.1.1 新生兒出生時HBV 感染情況 觀察組79例中感染8 例，感染率為10.1% (8/79)，對照組60 例中感染19 例，感染率為31.7% (19/60)。觀察組HBV 感染率低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01，表1)。說明高HBV 載量孕婦孕末期應(yīng)用HBIG 能降低新生兒出生時HBV 感染率。

2.1.2 新生兒出生7 個月HBV 感染情況 觀察組79 例中感染7 例，感染率為8.9% (7/79)，對照組60 例中感染14 例，感染率為23.3% (14/60)。觀察組HBV 感染率低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，表1)。說明高HBV 載量孕婦孕末期應(yīng)用HBIG 能降低新生兒出生后7 個月HBV感染率。

2.1.3 新生兒出生后1 年HBV 感染情況 觀察組79 例中感染7 例，感染率為8.9% (7/79)，對照組60 例中感染14 例，感染率為23.3% (14/60)。觀察組HBV 感染率低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，表1)。說明高HBV 載量孕婦孕末期應(yīng)用HBIG 能降低新生兒出生后1 年HBV感染率。

表1 139例新生兒出生、7、12 個月HBV 感染情況(例，%)

2.2 新生兒抗HBs 陽性情況 觀察組79 例中抗HBs 陽性30 例，陽性率為38% (30/79)，對照組60 例中抗HBs 陽性4 例，陽性率為6.7% (4/60)。觀察組抗HBs 陽性率高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，表2)。說明高HBV 載量孕婦孕末期應(yīng)用HBIG 能提高新生兒出生時抗HBs 保護(hù)率。

新生兒出生1 年抗HBs 陽性情況:觀察組79例中抗HBs 陽性61 例，陽性率為77.2% (61/79)，對照組60 例中抗HBs 陽性40 例，陽性率為66.7% (40/60)。觀察組抗HBs 陽性率高于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，表2)。說明高HBV 載量孕婦孕末期應(yīng)用HBIG 對提高新生兒出生后1 年抗HBs 保護(hù)率無效。

表2 139例新生兒出生、12 個月抗HBs 陽性情況(例，%)

3 討 論

HBV 宮內(nèi)感染已經(jīng)成為新生兒免疫失敗的主要原因。發(fā)生HBV 宮內(nèi)感染的機(jī)制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)［7］:從孕早期至足月分娩，胎盤HBV 感染有逐漸增加的現(xiàn)象;HBV 感染足月分娩胎盤從母面至胎兒面HBV 感染率有逐漸下降趨勢，但胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染卻逐漸增大。提示HBV 經(jīng)胎盤感染胎兒可能是通過細(xì)胞與細(xì)胞間傳遞方式實現(xiàn)的，即母血HBV 經(jīng)蛻膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞和(或)絨毛間隙直接感染絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞，然后進(jìn)一步感染絨毛間質(zhì)細(xì)胞，最終感染絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞而造成胎兒宮內(nèi)感染。HBV 宮內(nèi)感染主要發(fā)生于孕晚期:HBV 攜帶孕婦的引產(chǎn)胎兒研究表明，胎肝中有HBVDNA 存在的胎齡大多在28 w 以后。孕晚期由于滋養(yǎng)層逐漸變薄形成絨毛—血管膜，使HBV 更易突破較薄的胎盤屏障。HBV 宮內(nèi)感染與母親的高病毒載量呈正相關(guān)［8］。

HBIG 是疫苗免疫健康人后采集的一種特異性高效價免疫球蛋白，主要成分為抗－HBs。臨床應(yīng)用廣泛，用于預(yù)防HBV 接觸后急性感染、肝移植后再感染及與疫苗聯(lián)合使用阻斷母嬰傳播。HBV感染孕婦孕期應(yīng)用HBIG 阻斷宮內(nèi)感染，依據(jù)主要機(jī)理為:HBIG 具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，促進(jìn)Th1細(xì)胞活化、干擾素－ γ 及白介素－12 分泌作用，有利于母體HBV 清除，降低母血中的病毒載量，從而降低其穿越胎盤造成宮內(nèi)感染的可能性，降低胎兒HBV 感染率［9］;妊娠20 w 后，胎盤具有傳遞母體抗體給胎兒的功能［10］，此時應(yīng)用HBIG 可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，提高新生兒抵抗HBV 能力;HBIG 與HBV 形成抗原抗體復(fù)合物，通過胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)，成為新抗原，打破新生兒HBV 免疫耐受，刺激機(jī)體重新產(chǎn)生抗體［11］。

降低HBV 宮內(nèi)感染率已成為提高HBV 母嬰傳播阻斷率的重要研究課題。以往研究病例選擇為慢性HBV 感染者，包括HBeAg 陽性和陰性。二者因病毒載量不同，傳播機(jī)率不同，降低了可比性及結(jié)果數(shù)據(jù)的可靠性分析。本課題選擇高乙肝病毒載量妊娠母親為研究對象，提高了可比性。結(jié)果顯示，高HBV 載量孕婦孕末期3 個月注射HBIG 降低了新生兒出生、7 個月和1 年時HBV 感染率，提高了HBV 母嬰傳播阻斷率，這與以往的研究結(jié)果相一致［12－13］;新生兒出生時觀察組抗HBs 檢出率顯著高于對照組(P ＜0.05)，提高了新生兒出生時抗體保護(hù)率，也表明胎兒在宮內(nèi)獲得被動免疫是減少HBV 感染的重要因素之一［14］。新生兒出生1 年觀察組抗HBs 陽性率高于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。說明對提高新生兒出生1年抗體保護(hù)率無效。也表明嬰兒出生后乙肝疫苗免疫成功率可能與兒童自身免疫力的強(qiáng)弱有關(guān)。提示嬰幼兒疫苗接種后要及時檢測，抗HBs 陰性者及時加強(qiáng)接種。

綜上所述，高HBV 載量孕婦孕末期應(yīng)用HBIG可提高HBV 母嬰傳播阻斷率及新生兒出生時抗體保護(hù)率。

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