趨化因子與乳腺癌

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海20032

趨化因子與乳腺癌

歐周羅

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海20032

歐周羅，1958年6月出生，1999年取得東京大學(xué)藥學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌研究所教授、博士生導(dǎo)師，上海市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤靶分子專業(yè)委員會(huì)委員和J Cancer編委。主要從事腫瘤分子生物學(xué)——趨化因子在乳腺癌中的作用、機(jī)理及相關(guān)藥物研究。先后獲得教育部回國留學(xué)人員科研啟動(dòng)基金、上海市自然科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金等的資助。共發(fā)表SCI論文38篇。首次證實(shí)DARC、D6、CCXCKR等多靶點(diǎn)趨化因子結(jié)合蛋白可抑制乳腺癌的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，引起廣泛關(guān)注，Clin Cancer Res刊發(fā)述評(píng)，認(rèn)為其引領(lǐng)著一個(gè)新的研究方向。

趨化因子參與乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、血管生成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程。然而，近年來單靶點(diǎn)趨化因子受體拮抗劑的臨床試驗(yàn)多以失敗告終，彰顯了腫瘤微環(huán)境中趨化因子網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，因此基于多向藥理學(xué)原理確立多靶點(diǎn)調(diào)控策略勢(shì)在必行。多靶點(diǎn)非典型性趨化因子受體(ACR)作為內(nèi)源性和生理性的調(diào)節(jié)分子，有可能成為捕獲高表達(dá)的多種促腫瘤性趨化因子、有效控制乳腺癌的利器。

乳腺腫瘤；趨化因子；非典型性趨化因子受體

1 趨化因子的發(fā)現(xiàn)

趨化因子(chemokines)由chemotactic cytokines縮寫而來，趨化因子超家族是一大類可特異性地募集和激活白細(xì)胞的小分子量蛋白質(zhì)(相對(duì)分子質(zhì)量為8×103～10×103，含70～100個(gè)氨基酸殘基)，依其分子結(jié)構(gòu)中氨基端半胱氨酸(cysteine，C)殘基的排列順序至少可分為C、CC、CXC和CX3C共4個(gè)家族［1-2］。其中C族的代表為XCL1(lymphotactin，Ltn)，CC族的代表為CCL2(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，CXC族趨化因子的代表為CXCL8(interleukin-8，IL-8)，CX3C族的代表為CX3CL1(fractalkine, Fkn)。目前已知的人類趨化因子逾50種，趨化因子受體也有20種之多。采用分子結(jié)構(gòu)特征(C、CC、CXC、CX3C)+配基(ligand，L)+序號(hào)(1,2,3…)的方法對(duì)各種趨化因子進(jìn)行系統(tǒng)命名［3-4］，具有一目了然的優(yōu)點(diǎn)。血小板因子-4(platelet factor-4, PF-4, CXCL4)也許是最早知道的趨化因子，但人們真正認(rèn)識(shí)趨化因子則始于20世紀(jì)80年代CXCL8和CCL2的相發(fā)現(xiàn)。

2 趨化因子的功能

趨化因子的發(fā)現(xiàn)解開了白細(xì)胞浸潤的類型特異性之謎，不同趨化因子的白細(xì)胞趨化特異性是由各種白細(xì)胞膜上的趨化因子受體的表達(dá)水平所決定的［5］。趨化因子在白細(xì)胞由血流外滲到組織的過程中起著關(guān)鍵性的作用。

1996年有關(guān)人免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV) 利用某些趨化因子受體作為第二受體(second receptor)而侵入并感染CD4+T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)引起了極大的轟動(dòng)，這一重大發(fā)現(xiàn)使人們理解了一些趨化因子如CXCL12、CCL3、CCL4和CCL5緣何具有抗HIV作用。趨化因子不僅參與炎癥反應(yīng)，也涉及免疫、造血、血管生成及器官發(fā)育等，與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定密切相關(guān)。

3 乳腺癌微環(huán)境中的趨化因子及作用

趨化因子與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后均有密切關(guān)系。近年來研究表明，乳腺癌細(xì)胞可以表達(dá)多種趨化因子及其受體，一些趨化因子為乳腺癌細(xì)胞所利用，而另一些趨化因子則可抑制乳腺癌［6-9］。

3.1 乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子及趨化因子受體

體外、體內(nèi)研究均表明，乳腺癌細(xì)胞可產(chǎn)生多種趨化因子。乳腺癌中CCL2的表達(dá)水平與腫瘤血管生成及惡性程度有關(guān)，剔除CCL2可抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移［10］。乳腺癌細(xì)胞可以表達(dá)CCL5，提示該趨化因子可能成為乳腺癌治療的一個(gè)靶點(diǎn)和診斷、預(yù)后判定的指標(biāo)。乳腺癌細(xì)胞不僅可表達(dá)趨化因子，也可以非隨機(jī)方式強(qiáng)烈表達(dá)具有活性的趨化因子受體。

趨化因子對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響是復(fù)雜的。一些趨化因子及其受體可增強(qiáng)宿主特異性免疫細(xì)胞的功能；而另一些趨化因子可以促進(jìn)血管生成，刺激腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。

趨化因子及其受體構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)在乳腺癌中的作用是廣泛而復(fù)雜的。研究指出，CXCL8、CXCL12、CCL2、CCL5、CCL18等趨化因子具有促乳腺癌作用，而另外一些趨化因子如XCL1、CXCL9、CXCL10、CXCL14、CCL16、CCL19等則可能有抗乳腺癌作用。

3.2 趨化因子、趨化因子受體的促乳腺癌作用

在基質(zhì)和實(shí)體腫瘤細(xì)胞中趨化因子可誘導(dǎo)獨(dú)特的效應(yīng)，如CXCL8的過表達(dá)可誘發(fā)MMP-9的表達(dá)，后者降解基底膜從而增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的潛能。在原代培養(yǎng)的瘤周正常乳腺上皮細(xì)胞，低濃度CCL20(10 ng/mL)通過作用于CCR6可引起細(xì)胞遷移，而較高濃度CCL20(15～20 ng/mL)則可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，提示CCL20可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)［11］。紫杉醇治療ER、PR、HER-2三陰性乳腺癌(TNBC)后的復(fù)發(fā)與TGF-β自分泌增加、CXCL8依賴性乳腺癌干細(xì)胞聚集有關(guān)［12］。乳腺癌細(xì)胞MCF-7和T47D產(chǎn)生的CCL5可能以自分泌方式直接或通過刺激MMP-9表達(dá)等途徑間接地促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。來自骨髓的CCL5可通過調(diào)節(jié)髓樣抑制細(xì)胞(MDSC)的產(chǎn)生而促進(jìn)TNBC的生長(zhǎng)［13］。在幾乎所有類型的乳腺癌患者，其血漿CCL5水平都升高［14-15］。低表達(dá)CCL5的4T1小鼠乳腺腫瘤中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)顯著增加，提示CCL5可抑制T細(xì)胞反應(yīng)［16］。在有免疫能力小鼠的結(jié)直腸癌模型中，腫瘤產(chǎn)生的CCL5可募集Treg，引起CD8+T細(xì)胞凋亡，這一作用是由TGF-β介導(dǎo)的［17］。CX3CL1既可促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，也可通過EGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖［18］。

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)嚴(yán)密的、非隨機(jī)的、器官選擇性的過程。乳腺癌具有向特定部位轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，尤其是向骨髓、肺、局部淋巴結(jié)和肝的轉(zhuǎn)移。CXCL12和CXCR4構(gòu)成的生物學(xué)軸(biological axis)可能在包括乳腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［19-20］，打斷這一生物學(xué)軸可抑制血管生成和腫瘤擴(kuò)散，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療、放療的敏感性［10］。在小鼠的惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)模型中CXCR4呈高表達(dá)，CXCL12可促進(jìn)成瘤，與cyclin D1產(chǎn)生亢進(jìn)和PI3K、β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的自分泌性細(xì)胞周期活躍有關(guān)［21］，用抗CXCR4的抗體可使人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231在CB-17 SCID小鼠的肺轉(zhuǎn)移率下降61%～82%。在4T1小鼠乳腺癌模型，用攜帶CXCR4拮抗劑的溶瘤病毒治療可抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移［22］。TNBC中CXCR4的表達(dá)(71%)高于HER-2陽性乳腺癌(44%)和Luminal型乳腺癌(37%)，CXCR4+TNBC患者腫瘤大，易發(fā)生肝、肺、腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后差［23］。

M2型巨噬細(xì)胞即TAM在受CCL2、CCL18激活后，可誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，增加循環(huán)腫瘤細(xì)胞，易化腫瘤轉(zhuǎn)移［24-25］，來自TAM的CCL18可能通過作用于磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(PITPNM3)而促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移。如果乳腺癌中TAM大量浸潤則預(yù)后不良，CCL18可作為TAM相關(guān)的標(biāo)志之一［26］。

CCL28(MEC)是一個(gè)高表達(dá)于乳腺、具有趨化漿細(xì)胞和直接抗微生物活性的分泌性蛋白質(zhì)，曾被認(rèn)為是一個(gè)保護(hù)性因子，而我們新近的研究結(jié)果顯示，CCL28能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖并抑制乳腺癌細(xì)胞凋亡［27］，這與卵巢癌的情形相似。Facciabene等［28］發(fā)現(xiàn)缺氧可以使卵巢癌中CCL28的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而募集表達(dá)有CCL28受體CCR3和(或)CCR10的Treg細(xì)胞到腫瘤部位，最終促進(jìn)血管生成及免疫耐受，從而使得癌癥進(jìn)展。

促腫瘤性趨化因子在腫瘤中可能扮演著尤為重要的角色。已證實(shí)乳腺癌向肺、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與CXCL12-CXCR4軸、CCL19/21-CCR7軸的活動(dòng)有關(guān)［20］，間充質(zhì)干細(xì)胞增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的作用是通過CCL5/CCR5旁分泌作用方式來實(shí)現(xiàn)的［29］。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)可刺激共培養(yǎng)體系中乳腺癌細(xì)胞CXCR3的表達(dá)和間充質(zhì)干細(xì)胞CXCL10的分泌，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿中，TGF-β、CXCL1的升高可能是循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)向遠(yuǎn)處播散的前兆［30］。顯而易見，乳腺癌的轉(zhuǎn)移可能涉及多種趨化因子。我們最近的研究結(jié)果表明，CCR4也可促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［31］。

值得一提的是，Hall等［32］觀察到用雌二醇可誘導(dǎo)ER陽性MCF-7細(xì)胞迅速而大量地產(chǎn)生CXCL12，這一作用可被ER拮抗劑ICI182780所阻斷。雌二醇引起的細(xì)胞增殖反應(yīng)可被抗CXCL12抗體所中和，而加入CXCL12又可復(fù)現(xiàn)，同時(shí)CXCR4的激活也可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)雌二醇的反應(yīng)，由此認(rèn)為CXCL12是ERα陽性卵巢癌、乳腺癌患者體內(nèi)雌激素作用的直接靶點(diǎn)。雌二醇刺激ER陽性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用也與其對(duì)CXCL12的受體CXCR4、CXCR7的調(diào)節(jié)有關(guān)［33］。

3.3 趨化因子、趨化因子受體的抗乳腺癌作用

在人乳腺癌的小鼠移植瘤模型，導(dǎo)入CXCL9基因可使移植瘤變小。在小鼠的乳腺癌模型，瘤內(nèi)注入編碼XCL1和IL-2或IL-12的雙重組腺病毒載體，可增強(qiáng)小鼠的抗乳腺癌免疫反應(yīng)，提示以CD8＋T細(xì)胞、NK細(xì)胞為主要靶細(xì)胞的XCL1可能是一種潛在的抗腫瘤趨化因子。

CXCL14(BRAK)因最早發(fā)現(xiàn)于乳腺與腎臟而得名，我們最近的研究表明，CXCL14可抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，對(duì)患者具有保護(hù)作用，提示CXCL14在乳腺癌中是一個(gè)抗癌性趨化因子(tumor suppressive chemokine)，其機(jī)理可能與抑制瘤內(nèi)血管生成有關(guān)［34］。

在腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)入一些抑制性趨化因子的基因，給予腫瘤抗原-趨化因子-細(xì)胞因子的復(fù)合物等，均可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)。導(dǎo)入趨化因子CCL19(ELC)基因的小鼠乳腺癌細(xì)胞系C3L5在體外的生長(zhǎng)不受影響，但在體內(nèi)的成瘤性下降90%。以免疫原性低下為特征的小鼠乳腺癌細(xì)胞TSA-pc在用CCL16(LEC)基因修飾后雖仍具成瘤性，但可被迅速排斥，形成免疫記憶，其轉(zhuǎn)移性也降低，同時(shí)觀察到腫瘤組織中巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞的聚集，CD8＋T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤增加。這表明CCL16不僅可增強(qiáng)宿主的免疫反應(yīng)，也可改善腫瘤細(xì)胞的免疫原性，有望用于制備有效的腫瘤疫苗。有趣的是，CCL21促進(jìn)黑色素瘤生長(zhǎng)［35］卻可抑制乳腺癌，值得進(jìn)一步研究。

單獨(dú)應(yīng)用趨化因子時(shí)其抗腫瘤作用是有限的，聯(lián)合應(yīng)用趨化因子和細(xì)胞因子對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC進(jìn)行刺激以增強(qiáng)宿主免疫反應(yīng)可能是更為可取的方案，趨化因子可能用作有效的抗腫瘤免疫治療的佐劑。如在人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的SCID小鼠移植瘤模型，抗CXCL8抗體單用并無明顯的效果，但抗CXCL8抗體可顯著增強(qiáng)抗EGFR抗體的抗轉(zhuǎn)移作用，使腫瘤變小，擴(kuò)散減慢，動(dòng)物生存期延長(zhǎng)。趨化因子CCL5與抗HER2抗體的融合蛋白(CCL5.her2. IgG3)既保留抗原特異性又有趨化活性，可能成為有應(yīng)用前景的抗癌多功能分子。

4 乳腺腫瘤微環(huán)境中趨化因子的多靶點(diǎn)調(diào)控研究

4.1 司趨化因子轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的廣譜、高效非典型性趨化因子受體

近年來，具有不同靶分子譜的非典型性趨化因子受體(atypical chemokine receptor, ACR)如Duffy抗原趨化因子受體(Duffy antigen receptor for chemokines, DARC)、D6和CCXCKR(ChemoCentryx chemokine receptor)相繼被發(fā)現(xiàn)，這些趨化因子結(jié)合蛋白對(duì)趨化因子的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因廣譜、高效而引人注目，可能在體內(nèi)趨化因子網(wǎng)絡(luò)平衡的調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［36］。雖然ACR并不直接引起細(xì)胞遷移，但可通過對(duì)趨化因子的降解或胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)，維持趨化因子濃度梯度，從而間接地控制白細(xì)胞的募集。此外，ACR也可能通過G蛋白非依賴性、β-arrestin依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮一定的生物活性［37］。

4.2 DARC、D6和CCX-CKR在乳腺癌中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用

DARC是一種集紅細(xì)胞血型抗原、瘧原蟲入侵紅細(xì)胞的輔助受體、HIV入侵T細(xì)胞的輔助受體、廣譜趨化因子清除槽等作用于一身的多功能分子。迄今DARC在實(shí)體腫瘤中作為負(fù)性調(diào)節(jié)因子的假說在肺癌、前列腺癌和黑色素瘤已經(jīng)得到一些實(shí)驗(yàn)研究資料的支持。我們觀察到過表達(dá)DARC可抑制人乳腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移，乳腺癌患者的DARC表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微血管密度成反比，而與總生存率成正比［38］。與Fya+b-和Fya+b+乳腺癌患者相比，F(xiàn)ya-b-和Fya-b+乳腺癌患者易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示Fya的缺失可能促成乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。DARC的抗腫瘤作用不僅歸因于其對(duì)成血管性趨化因子CXCL8、CCL2等的有效清除，也可能涉及廣泛意義上的基因調(diào)控，如在前列腺癌中，其抗腫瘤作用已被證實(shí)與前列腺癌轉(zhuǎn)移抑制基因KAI1(Kang Ai 1，抗癌1號(hào)基因)有關(guān)［39］。

D6具有典型的趨化因子受體結(jié)構(gòu)即7次跨膜結(jié)構(gòu)，其第2次跨膜區(qū)的改變即天冬酰胺替代了天冬氨酸對(duì)D6的誘餌功能可能起著重要作用［40-41］。D6能結(jié)合幾乎所有的炎性CC族趨化因子(CCL 2、3、4、5、7、8、11～14和22，對(duì)CCL17也有較弱的結(jié)合能力)，但它不結(jié)合內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性CC族趨化因子(CCR6～CCR10的配基)以及其他家族的趨化因子。D6與配基結(jié)合后，細(xì)胞能迅速將配基內(nèi)吞并降解。D6可抑制皮膚的炎癥反應(yīng)。在D6缺失的小鼠可觀察到佛波酯(phorbol ester)所致的皮膚腫瘤負(fù)荷增加，而D6轉(zhuǎn)基因角化細(xì)胞則可抑制皮膚腫瘤形成。最近，我們的研究證實(shí)D6也表達(dá)于乳腺癌，其表達(dá)水平與轉(zhuǎn)移特性相關(guān)，過表達(dá)D6可顯著性地抑制人乳腺癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移［42］。

CCX-CKR的配基包括CCL19、CCL21、CCL25和CXCL13。已經(jīng)證實(shí)CCX-CKR可導(dǎo)致組成性趨化因子CCL19的連續(xù)內(nèi) 化和降解，提示其在調(diào)控趨化因子方面可能具有獨(dú)特而重要的作用。CCX-CKR在被其轉(zhuǎn)染的人紅白血病HEK293細(xì)胞中不能調(diào)節(jié)Ca2+流量，并且未發(fā)現(xiàn)配基誘導(dǎo)的有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的磷酸化?？缒^(qū)天冬氨酸殘基的缺失、第二個(gè)胞內(nèi)環(huán)上標(biāo)準(zhǔn)基序DRYLAIN的改變可能是其不能介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要原因。我們?cè)趍RNA和蛋白質(zhì)水平上首次證實(shí)多種人乳腺癌細(xì)胞系可表達(dá)CCX-CKR，但具有高轉(zhuǎn)移特性的乳腺癌細(xì)胞系的CCX-CKR的表達(dá)降低。同時(shí)，我們觀察到在乳腺癌患者中CCXCKR高表達(dá)者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少，患者存活期長(zhǎng)［43-44］。

雖然各種ACR具有不同的靶分子譜，如DARC只結(jié)合促血管生成性CXC和CC趨化因子，D6主要針對(duì)炎癥性CC趨化因子，CCXCKR的靶分子則是一些司內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的趨化因子，然而在乳腺癌中的作用異曲同工，提示它們?cè)谮吇蜃泳W(wǎng)絡(luò)中可獨(dú)立或協(xié)同發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。值得一提的是，在CC趨化因子中有些(CCL2、5、7、11、13、14、17)受DARC和D6的雙重調(diào)控，也有些(CCL4、8、12、22)只受D6的調(diào)控，其意義尚待闡明。新近的研究表明，DARC、D6、 息宿主局部炎癥反應(yīng)，是一類高效的廣譜趨化因子滅活蛋白。Evasins在體外實(shí)驗(yàn)中有潛在的趨化因子結(jié)合活性，在體內(nèi)則呈現(xiàn)較強(qiáng)的抗炎活性。雖然迄今為止尚未在脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)分泌型的趨化因子結(jié)合蛋白，但蜱產(chǎn)生的Evasins的種屬交叉性使其能夠結(jié)合人類趨化因子，可望用作人類疾病的治療手段。

5 趨化因子及其調(diào)節(jié)在乳腺癌中的應(yīng)用前景

2001年有關(guān)CXCR4參與乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果引起了極大的轟動(dòng)，由此揭開了趨化因子學(xué)研究史上新的一頁。CXCR4在乳腺癌中的陽性率高達(dá)60%，由于CXCR4也是HIV侵入T細(xì)胞的輔助受體，因此以CXCR4為靶點(diǎn)的藥物也許可以收到一箭雙雕的效果。CXCR4肽類拮抗劑CTCE-9908已被證實(shí)可抑制小鼠骨肉瘤和黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移。抗CXCR4抗體在美國已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其適應(yīng)證包括乳腺癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤及淋巴瘤等，也許不久就可成為腫瘤生物治療藥物中的奇葩。然而，趨化因子及其受體為數(shù)眾多，采用既往的單一靶點(diǎn)治療策略可能并非所宜。臨床上針對(duì)單一靶點(diǎn)的抗體、小分子拮抗劑、反義核酸、核酶、siRNA等往往效果有限。最近一些趨化因子受體拮抗劑臨床試驗(yàn)的意外失敗［47-48］，強(qiáng)烈提示對(duì)趨化因子網(wǎng)絡(luò)的多靶點(diǎn)調(diào)控尤為必要。

趨化因子是宿主調(diào)動(dòng)并激活免疫效應(yīng)細(xì)胞以控制和殺傷乳腺癌細(xì)胞的重要分子，但乳腺癌細(xì)胞也可利用趨化因子實(shí)現(xiàn)自身的生長(zhǎng)、侵襲乃至向特定器官的轉(zhuǎn)移，且增殖期的乳腺癌細(xì)胞可以間接地改變白細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)性。因此，以整體觀念、從分子生態(tài)動(dòng)力學(xué)角度分析乳腺癌相關(guān)趨化因子及受體的作用，將有助于闡明趨化因子、腫瘤細(xì)胞與宿主之間的關(guān)系。相信不久的將來，人們有望找到順應(yīng)當(dāng)代系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)(polypharmacology)趨勢(shì)、基于趨化因子的高效和特異性乳腺癌治療的新途徑。

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The relationship between chemokines and breast cancer

OU Zhou-luo (Breast Cancer Institute, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032,China)

OU Zhou-luo E-mail: ouzhouluo@gmail.com

Many chemokines and chemokine receptors, such as CCL2 and CXCR4, participate in the growth, angiogenesis, distal metastasis of breast cancer. However, the recent failures in the clinical trials of some single target antagonists suggest that chemokine network in tumor microenvironment is really complicated. Obviously, multitargets regulation strategy for chemokines is indispensable based on the polypharmacological principle in the future. Atypical chemokine receptors (ACR) as endogenous and physiological regulators, including Duffy antigen receptor for chemokines (DARC), D6 and ChemoCentryx chemokine receptor (CCX-CKR), may be the powerful candidates for this purpose.

Breast tumor; Chemokines; Atypical chemokine receptors

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.010

R737.9

：A

：1007-3639(2013)08-0618-07

2013-06-12）

歐周羅 E-mail:ouzhouluo@gmail.com