補(bǔ)虛通絡(luò)湯合雙醋瑞因膠囊對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎患者血清COMP、IL-1、IL-6及TNF-α的影響

黃建武 黃建華 溫州醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院 瑞安 325200

黃 影 浙江省溫州市第二人民醫(yī)院

補(bǔ)虛通絡(luò)湯合雙醋瑞因膠囊對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎患者血清COMP、IL-1、IL-6及TNF-α的影響

黃建武 黃建華 溫州醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院 瑞安 325200

黃 影 浙江省溫州市第二人民醫(yī)院

膝關(guān)節(jié) 骨性關(guān)節(jié)炎 補(bǔ)虛通絡(luò)湯 雙醋瑞因膠囊 COMP 細(xì)胞因子骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以軟骨丟失及關(guān)節(jié)周圍骨反應(yīng)的滑膜關(guān)節(jié)病[1]，是導(dǎo)致老年人行動(dòng)障礙的最常見原因之一。臨床多采用口服非甾體抗炎藥物或玻璃酸鈉針關(guān)節(jié)腔注射等方法治療，具有一定療效，但易發(fā)生胃腸道反應(yīng)及關(guān)節(jié)腔感染。研究[2]表明，雙醋瑞因膠囊能夠抑制白細(xì)胞介素，能夠改善OA癥狀和抑制OA發(fā)展。本研究觀察補(bǔ)虛通絡(luò)湯聯(lián)合雙醋瑞因膠囊對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎患者血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，

COMP）及細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2010年1月—2012年1月本院骨科門診收治膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者52例，采用隨機(jī)分組方法分為治療組30例，男9例，女21例；年齡41～57歲，平均（46.2±3.5）歲；病程2～23個(gè)月，平均（11.3±4.6）個(gè)月。對(duì)照組22例，男4例，18例；年齡

42～54歲，平均（45.3±3.4）歲；病程2～21個(gè)月，平均（10.3±3.6）個(gè)月。兩組年齡、病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[3]：①近1個(gè)月時(shí)間大多數(shù)有膝關(guān)節(jié)疼痛；②有骨摩擦音；③晨僵≤30min；④年齡≥38

歲；⑤有骨性膨大。滿足1+2+3+4或1+2+5條或1+ 4+5條者可以診斷膝OA。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]，

肝腎虧虛兼血瘀證辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年修訂版）治療骨關(guān)節(jié)炎的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)辨證屬肝腎不足，筋脈瘀滯證。主癥為關(guān)節(jié)疼痛、脛軟膝酸；次癥為活動(dòng)不利、運(yùn)作牽強(qiáng)，舌質(zhì)偏淡，苔薄或薄白，脈細(xì)或弦。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～70歲；排除：①有銀屑病、梅毒性神經(jīng)病、褐黃病、代謝性骨病、急性創(chuàng)傷等影響關(guān)節(jié)的疾病者；②合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；③妊娠或哺乳期婦女；④對(duì)雙醋瑞因過敏或有蒽醌衍生物過敏史者；⑤長(zhǎng)期服用其他有關(guān)治療藥物，不能立即停止用藥者；⑥中途放棄治療者及不能或不愿意對(duì)研究效應(yīng)指標(biāo)做出客觀填寫者。

2 治療方法

兩組均給予雙口服醋瑞因膠囊，1次50mg，1天2次。治療組在此基礎(chǔ)上加用自擬補(bǔ)虛通絡(luò)湯：生黃芪、仙鶴草各30g，紅棗、骨碎補(bǔ)、川斷、牛膝各15g，白芍12g，當(dāng)歸15g，川芎9g，徐長(zhǎng)卿15g，透骨草12g，炙甘草6g。1天1劑，水煎服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。治療期間不用其他治療藥物或治療方法。

觀察指標(biāo)：①抽取空腹靜脈血4mL于無菌真空試管中，避免震蕩，防止溶血。待血液凝固后以3000轉(zhuǎn)/min，離心10min，一次性吸管吸取血清部分保存于-80℃低溫冰箱待測(cè)。②血清IL-1、IL-6及TNF-α檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行測(cè)定，試劑盒均購(gòu)于R&D公司，采用瑞士TECAN全自動(dòng)酶標(biāo)儀以波長(zhǎng)450nm測(cè)定吸光度（A）值。③血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）測(cè)定：應(yīng)用全自動(dòng)TECAN酶標(biāo)儀檢測(cè)，人軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（hCOMP）ELISA試劑盒購(gòu)自上海逸峰生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)操作步驟嚴(yán)格參照說明書。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 兩組治療前后IL-1、IL-6及TNF-α水平比較

治療組治療后血清IL-1、IL-6及TNF-α水平明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對(duì)照組治療后僅IL-1水平降低（P＜0.01）；與對(duì)照組比較，治療組治療后IL-1、IL-6及TNF-α水平降低更顯著（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

表1 兩組治療前后IL-1、IL-6及TNF-α水平比較（±s）pg/mL

表1 兩組治療前后IL-1、IL-6及TNF-α水平比較（±s）pg/mL

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別治療組對(duì)照組n/例30 治療前治療后22 治療前治療后IL-1 19.22±3.75 13.37±3.21*△△19.53±3.19 16.23±3.72* IL-6 53.21±6.23 48.42±5.25*△54.36±5.14 52.07±6.17 TNF-α 53.21±4.61 46.33±5.58*△52.09±5.58 50.16±5.19

3.2 兩組治療前后COMP水平比較 與治療前比較，兩組治療后血清COMP水平均顯著降低（P＜0.01），但以治療組降低更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后COMP水平比較（±s）U/L

表2 兩組治療前后COMP水平比較（±s）U/L

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

n/例30 22治療前13.45±3.72 13.38±3.43治療后8.67±2.21*△10.24±3.05*組別治療組對(duì)照組

4 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎的主要病理特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性缺失、軟骨下骨的壞死，及由此而引起的軟骨與骨的修復(fù)反應(yīng)。COMP是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的一種大分子。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，在OA早期，患者血清COMP含量增高，外周血COMP高水平表達(dá)作為一種關(guān)節(jié)軟骨退變較為靈敏的標(biāo)志物。研究認(rèn)為血清COMP水平與滑膜炎和骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與其它分子標(biāo)記物相比，COMP能更可靠地提示關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生[6]。雙醋瑞因膠囊可影響軟骨基質(zhì)的形成，促進(jìn)軟骨修復(fù)，重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)[7]。本組資料顯示，雙醋瑞因膠囊治療后OA患者血清COMP水平均顯著降低（P＜0.01），說明其對(duì)膝OA軟骨基質(zhì)具有一定影響。

OA屬中醫(yī)“骨痹”范疇，其病因病機(jī)有外邪論、脾虛論、腎虛論、血瘀論、濕熱論[8]。根據(jù)中醫(yī)理論，“肝之合筋也，主藏血而濡筋，腎之合骨也，主藏精生髓而養(yǎng)骨，脾主肌肉四肢，脾虛則四肢肌肉不得養(yǎng)”，故“肝腎不足，脾氣虛損”是發(fā)病的根本[9]。主要病機(jī)責(zé)之于腎虛和血瘀，屬“本虛標(biāo)實(shí)”之證，由內(nèi)在老齡化所致的腎氣虧虛，精血不足，無以濡養(yǎng)筋骨，發(fā)為“骨痹”。據(jù)此創(chuàng)立補(bǔ)虛通絡(luò)法。方中生黃芪、仙鶴草、紅棗為君藥，健脾補(bǔ)虛，生氣血，以達(dá)到補(bǔ)虛之功。黃芪的主要成分是黃芪多糖，黃芪多糖能夠降低MMP-3在關(guān)節(jié)軟骨中的表達(dá)，抑制MMP-3對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中PG的降解。黃芪多糖對(duì)OA關(guān)節(jié)軟骨中GAG的合成具有促進(jìn)作用，從而避免了在OA發(fā)展過程中各種細(xì)胞因子介導(dǎo)的GAG的降解，抑制GAG合成中所導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)中GAG的持續(xù)減少[10]；仙鶴草有一定的抗疲勞作用，能增強(qiáng)機(jī)體清除自由基活性，減少自由基及脂質(zhì)過氧化物，防止自由基及代謝產(chǎn)物對(duì)組織損害[11]。骨碎補(bǔ)、川斷、牛膝，補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)健筋骨，為臣藥；白芍、當(dāng)歸、川芎、徐長(zhǎng)卿、透骨草，養(yǎng)血活血、祛風(fēng)濕止痛，為佐藥；炙甘草調(diào)和脾土，為使藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)虛通絡(luò)之功。本組資料還顯示，補(bǔ)虛通絡(luò)湯聯(lián)合雙醋瑞因膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，能下調(diào)患者血清IL-1、IL-6、TNF-α表達(dá)水平（P＜0.01），提示補(bǔ)虛通絡(luò)湯聯(lián)合雙醋瑞因膠囊可能通過降低炎癥因子而促進(jìn)軟骨的修復(fù)，對(duì)延緩OA患者病情發(fā)展及改善其生活質(zhì)量有益。

［1］吳建榮.氨基葡萄糖對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效的平行對(duì)照研究［J］.藥物與臨床，2011，49（16）:68-69.

［2］黃云臺(tái)，王露，杜明瑞，等.雙醋瑞因膠囊膠囊治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究［J］.藥物與臨床，2010，48（12）:82-83.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（6）:416-418.

［4］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［S］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:349-353.

［5］李桂葉，張榮富，馬麗，等.軟骨寡聚基質(zhì)蛋白對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞早期診斷價(jià)值的研究［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，12（5）:79-82.

［6］Crnkic M，Mansson B，Larsson L，etal.Serum cartilage oligo?mericmatrix protein（COMP）decreases in rheumatoid arthri?tis patients treated with infliximab or etanercept［J］.Arthritis Res Ther，2003，5（4）:181-185.

［7］黃云臺(tái)，王露，杜明瑞，等.雙醋瑞因膠囊治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究［J］.中外醫(yī)療，2010，29（12）:82-83.

［8］張金良，高尚社，楊建宇.中醫(yī)治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎回顧［J］.中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，92（3）:166-169.

［9］魏錦鋒，宋政昌.榮骨丸治療老年性關(guān)節(jié)炎87例［J］.光明中醫(yī)，2011，26（4）:719.

［10］胡愛心，陳廖斌，汪輝，等.黃芪多糖對(duì)大鼠骨關(guān)節(jié)炎的影響［J］，武漢大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29（2）:157-161.

［11］宋李亞，石君杰，梅詩雪，等.仙鶴草對(duì)抗大鼠運(yùn)動(dòng)性疲勞的實(shí)驗(yàn)研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（5）: 4481-4482.

2012-11-07

浙江省溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2010S0378）