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    HMD急性毒性實(shí)驗(yàn)

    2013-06-02 02:46:22
    中國(guó)畜牧獸醫(yī)文摘 2013年1期
    關(guān)鍵詞:毒性安全性小鼠

    張 燕

    (新疆實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心,烏魯木齊 830002)

    藥物作為一種特殊商品,由于其和人類的健康安全息息相關(guān),國(guó)家制定了相應(yīng)的藥物安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以確保新藥的研發(fā)過(guò)程在標(biāo)準(zhǔn)、系統(tǒng)的監(jiān)管下科學(xué)的進(jìn)行。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)于2003年正式發(fā)布《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》[1],規(guī)范中明確規(guī)定在新藥的研發(fā)過(guò)程必須包括安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容主要涉及到藥品臨床前試驗(yàn)研究(應(yīng)用藥品非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范GLP,Good Laboratory Practice)、臨床小樣本人體試驗(yàn)研究(應(yīng)用藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP,Good Clinical Practice)、新藥上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)(國(guó)家監(jiān)管)等。GLP是國(guó)際通用的臨床前藥品安全性評(píng)價(jià)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)[2],我國(guó)在1999年頒發(fā)了我國(guó)的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)[3]。2007年SFDA經(jīng)修訂發(fā)布了最新的《GLP認(rèn)證管理辦法》[4]。非臨床安全性評(píng)價(jià)包括安全性藥理(一般藥理)、單次給藥毒性(急性毒性)、重復(fù)給藥毒性(長(zhǎng)期毒性)、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、依賴性、特殊毒性(過(guò)敏性、局部刺激性、溶血性)等方面的評(píng)價(jià)。本課題對(duì)天然來(lái)源的、具有抗腫瘤活性的有效成分作為先導(dǎo)化合物而合成新型β咔啉衍生物藥物(代號(hào):HMD)進(jìn)行急性毒性研究。本次實(shí)驗(yàn)以經(jīng)靜脈注射給藥的方式在小鼠上進(jìn)行HMD急性毒性實(shí)驗(yàn),得出HMD藥物急性毒性的基本參考數(shù)據(jù),為HMD應(yīng)用于肝癌裸鼠移植瘤模型的抑瘤實(shí)驗(yàn)提供基本數(shù)據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 環(huán)境設(shè)施

    新疆實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心SPF屏障實(shí)驗(yàn)室(SYXK(新)2011-0002),溫度變化范圍為20~23℃,濕度變化范圍為40%~50%,室內(nèi)照明設(shè)置為12L:12D(光照時(shí)間為10:00~22:00,黑暗時(shí)間為22:00~10:00)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與藥物

    新疆實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供4~6周齡(18~22 g)昆明小鼠雌雄各半75只(SCXK(新)2011-0001)。動(dòng)物飼料為本中心自產(chǎn)經(jīng)Co60放射滅菌處理的全價(jià)小鼠飼料,飲水通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飲用水處理器(杭州永潔達(dá)凈化科技有限公司)處理后加鹽酸酸化,飲用水pH值為3.0~3.5,每周更換1~2 次水瓶和籠具。

    藥物HMD,呈白色粉末狀,室溫下水溶性好,溶液透明。

    1.3 實(shí)驗(yàn)方法

    1.3.1 預(yù)試驗(yàn)[5]

    將60只雌雄各半昆明小鼠,雌鼠雄鼠分別隨機(jī)分為六組,每組5只。以100 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、12.5 mg/kg、6.25 mg/kg、3.13 mg/kg HMD濃度注射體積0.2ml/20g小鼠體重單次靜脈注射給藥,觀察3日內(nèi)昆明小鼠死亡反應(yīng),預(yù)測(cè)HMD小鼠急毒反應(yīng)的各項(xiàng)劑量值。

    1.3.2 藥物HMD半數(shù)致死劑量(LD50)的測(cè)定

    根據(jù)急毒預(yù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定劑量結(jié)果,確定出急毒試驗(yàn)的最小致死劑量(LD100)和最大耐受量(LD0),查照分組數(shù)與劑量比值表[6]確定受試劑量組及劑量梯度。取KM小鼠分組后按設(shè)計(jì)劑量濃度以靜脈注射給藥1次,注射體積0.2 ml/20g小鼠體重。連續(xù)觀察期為14 d,分別記錄每組動(dòng)物的外觀、體征(呼吸、運(yùn)動(dòng)、驚厥、反射和眼瞼)和死亡情況等[7]。根據(jù)小鼠的死亡情況,采用Bliss法計(jì)算HMD的LD50值。在14 d觀察期結(jié)束后,每只實(shí)驗(yàn)小鼠均進(jìn)行解剖,仔細(xì)觀察心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、子宮/卵巢等主要臟器,若發(fā)現(xiàn)有組織器官發(fā)生異常改變時(shí),必須進(jìn)行病理學(xué)檢查。

    1.4 數(shù)據(jù)處理

    記錄正式急性毒性實(shí)驗(yàn)的各組動(dòng)物只數(shù)、藥物劑量、死亡時(shí)間、死亡數(shù),經(jīng)Bliss法軟件測(cè)定得出HMD的LD50值。

    2 結(jié)果

    2.1 急性毒性實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果

    急性毒性試驗(yàn)中,昆明小鼠在靜脈給藥約1.5 h后,出現(xiàn)小鼠中樞神經(jīng)極度興奮狀態(tài),如叫聲異常、全身性抽搐、跳躍隨后出現(xiàn)抑制至死亡。其間小鼠出現(xiàn)眼部充血、大小便失禁及流涎現(xiàn)象。14 d觀察期后,全部存活小鼠處死剖檢,肉眼檢查重要臟器(心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、卵巢/睪丸等)未見(jiàn)有明顯異常病理形態(tài)改變。

    2.2 急性毒性預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表1。根據(jù)表1的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)大致得出HMD的最小致死劑量(LD100)約為25 mg/kg和最大耐受量(LD0)約為3.13 mg/kg。

    表1 HMD-272對(duì)小鼠靜脈給藥急性毒性預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    2.3 HMD半數(shù)致死量(LD50)的測(cè)定

    由預(yù)實(shí)驗(yàn)得出LD100:LD0=25mg/kg:3.13mg/kg≈8,查照分組數(shù)與劑量比值表得出分組為7組最為合適,劑量梯度設(shè)置為0.8。取雌雄KM小鼠各70只,分別分為7組,按設(shè)計(jì)劑量濃度以靜脈注射給藥一次,注射體積0.2ml/20g小鼠體重。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

    表2 小鼠靜脈途徑給藥急性毒性試驗(yàn)

    (1)用 Bliss 法計(jì)算雄性小鼠半數(shù)致死量得出:

    (2)用 Bliss 法計(jì)算雌性小鼠半數(shù)致死量得出:

    (3)用 Bliss 法計(jì)算雌雄合計(jì)半數(shù)致死量得出:

    3 討論

    在進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)時(shí),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥途徑的選擇,要根據(jù)藥品的基本毒性和靶器官的吸收來(lái)確定,至少必須包括臨床擬用和藥物能原型進(jìn)入循環(huán)這兩種途徑,但如果是臨床擬采用靜脈給藥的方法,則進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)時(shí)采用靜脈注射一種途徑即可[7]。

    急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)束后檢查實(shí)驗(yàn)組重要臟器(心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、卵巢/睪丸等)與空白組對(duì)照組織結(jié)構(gòu)正常,肉眼未見(jiàn)組織器官發(fā)生病變。僅有個(gè)別小鼠出現(xiàn)肺膿腫、肝組織小灶壞死等病變現(xiàn)象,考慮為自然病變,亦有小鼠出現(xiàn)肺出血情況,則可能與動(dòng)物處死時(shí)胸部受到外力所致。實(shí)驗(yàn)組與空白組相比,沒(méi)發(fā)現(xiàn)因?yàn)閯┝慷a(chǎn)生依賴性的病理學(xué)變化,則可認(rèn)定為藥物急性毒性實(shí)驗(yàn)檢查無(wú)毒性發(fā)現(xiàn)[8]。

    [1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(局令第2號(hào))[S/OL].(2003-8-6)[2012-1-21].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24472.html.

    [2]李琳,呂琳,陳金香,等.我國(guó)GLP規(guī)范與國(guó)際互認(rèn)[J].中國(guó)藥事,2008,12(7):531-533.

    [3]房城.藥物安全性評(píng)價(jià)中專題負(fù)責(zé)人的作用及應(yīng)具備的能力[J].科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào),2011,(13):230.

    [4]王宏濤.藥物安全性評(píng)價(jià)與GLP建設(shè)[J].中南藥學(xué),2010,8(10):775-777.

    [5]卜瑞,曹日輝,黃正明.中藥新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)中若干問(wèn)題的分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2005,(5):19-24.

    [6]張愛(ài)華,孫志偉.毒理學(xué)基礎(chǔ)[M].北京:科學(xué)出版社,2008.

    [7]《化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組.化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[S/OL].(2005-6-24).http://www.sda.gov.cn/gsz05106/11.pdf.

    [8]張銀卿,王寧生,劉啟德,等,五苓散的毒性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2008,2(12):16-18.

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