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      老年冠狀動(dòng)脈疾病患者血清IgG4和可溶性白介素-2受體水平的相關(guān)性

      2013-05-31 09:49:54周忠向
      中國(guó)老年學(xué)雜志 2013年18期
      關(guān)鍵詞:位數(shù)硬化造影

      周忠向

      (勝利油田中心醫(yī)院心內(nèi)科,山東 東營(yíng) 257000)

      人免疫系統(tǒng)異?;罨趧?dòng)脈粥樣硬化的不同階段發(fā)揮了關(guān)鍵作用,如在早期動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)主要包括單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在血管上皮的局部附著和聚集〔1〕,而B淋巴細(xì)胞也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊外膜炎癥浸潤(rùn)的主要細(xì)胞。一些細(xì)胞因子如白介素(IL)-2可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活和應(yīng)答,活化的T細(xì)胞能分泌IL-2受體〔可溶性IL-2受體(sIL-2R)〕。血管性疾病中可能會(huì)出現(xiàn)血清sIL-2R水平升高的現(xiàn)象〔2〕。目前,在已知有4種亞型的免疫球蛋白G(IgG)(分別為IgG1,IgG2,IgG3和 IgG4)中,IgG4介導(dǎo)的相關(guān)免疫——炎癥在動(dòng)脈壁重塑中發(fā)揮作用,IgG4相關(guān)免疫活化還能導(dǎo)致心血管疾病(如炎癥性腹主動(dòng)脈瘤,淋巴漿細(xì)胞性主動(dòng)脈炎,冠狀動(dòng)脈周炎)〔3〕。雖然這些結(jié)果提示IgG4相關(guān)動(dòng)脈周炎可能發(fā)生于不同類型的動(dòng)脈中,但冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患者血清IgG4濃度是否高于沒(méi)有CAD的患者,結(jié)論尚不清楚。本文檢測(cè)了冠狀動(dòng)脈造影確診的CAD病例血清IgG4和sIL-2R的濃度,探討CAD發(fā)生的病理機(jī)制。

      1 對(duì)象與方法

      1.1 研究對(duì)象 于2005年10月至2012年7月間在我院心內(nèi)就醫(yī)的老年患者286例,年齡65~86〔平均(70.3±5.3)〕歲,納入標(biāo)準(zhǔn)為由于不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定心絞痛、無(wú)癥狀心肌缺血、心力衰竭等接受了冠狀動(dòng)脈造影和術(shù)前冠狀動(dòng)脈掃描,患者一般情況可,無(wú)嚴(yán)重的感染,腫瘤,血液、肝腎疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)為先前接受過(guò)冠狀動(dòng)脈治療〔如介入治療(PCI)和冠狀動(dòng)脈支架移植手術(shù)〕、急性心肌梗死。其中80例(28.0%)有腹主動(dòng)脈瘤(AAA),胸主動(dòng)脈瘤(TAA),閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化(ASO)或瓣膜性心臟病(表1)。根據(jù)血管造影結(jié)果(有/無(wú)CAD病變)分為二組,肥胖定義為身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2。在入院時(shí)根據(jù)既往病史,實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和用藥資料進(jìn)行高血壓,高血脂和糖尿病的診斷并評(píng)估患者的吸煙情況。所有病例均簽署知情同意書。

      表1 兩組基本臨床特征〔n(%)〕

      1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 在冠狀動(dòng)脈造影時(shí)通過(guò)動(dòng)/靜脈穿刺采集血樣。將血樣離心15 min,血清儲(chǔ)存于-80℃。利用比濁法測(cè)定血清IgG4的濃度。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(SRL,Tokyo,Japan)檢測(cè)血清sIL-2R的濃度。重復(fù)2次,系數(shù)變量分別為5.2%~5.7%和1.7%~3.9%。使用免疫比濁試驗(yàn)檢測(cè)超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)。

      1.3 冠狀動(dòng)脈造影 由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生(工作10年以上,檢查前不知道血清生物指標(biāo):sIL-2R,IgG4,hsCRP的檢測(cè)結(jié)果)分析血管造影圖像。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)冠狀動(dòng)脈分類標(biāo)準(zhǔn)將冠狀動(dòng)脈分為13段(1~4,5~9,11~14),在其中的任何1段管腔狹窄超過(guò)50%時(shí)則定義為CAD。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS13.0軟件進(jìn)行Mann-Whitney U和χ2檢驗(yàn)。使用Spearman秩相關(guān)系數(shù)評(píng)估變量之間的相關(guān)性。對(duì)二項(xiàng)變量采用logistic回歸分析。

      2 結(jié)果

      2.1 患者的基礎(chǔ)特征 CAD病例的年齡大于無(wú)CAD病例,且CAD病例中男性比例高于無(wú)CAD病例(表1)。糖尿病患者的血清sIL-2R(中位數(shù)406 U/ml,四分位數(shù)間距〔IR〕300~562)濃度高于血糖正常的患者(中位數(shù)331 U/ml,IR 264~450,P=0.001)。高血壓患者血清 sIL-2R濃度(中位數(shù)373 U/ml,IR279-535)高于血壓正?;颊?中位數(shù)312 U/ml,IR 247~412,P=0.003)。sIL-2R和腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)之間存在弱的相關(guān)性(r=-0.393)(表2)。而IgG4和sIL-2R,IL-2R和hs-CRP以及IgG4和hs-CRP之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的相關(guān)性。

      2.2 CAD患者血清sIL-2R,IgG4和 hs-CRP的濃度 CAD患者血清sIL-2R(中位數(shù)388 U/ml,IR 301~552)和 IgG4(中位數(shù)39.3 mg/dl,IR 21.5~66.5)濃度明顯顯著高于無(wú)CAD的患者(sIL-2R,312U/ml,IR 256 ~450,P <0.001;IgG4,27.0 mg/dl,IR 14.9~45.1,P<0.001)。而CAD和無(wú)CAD病例間hs-CRP水平?jīng)]有顯著差異。在CAD患者中,sIL-2R濃度高于正常上限(519 U/ml)的患者比例〔46例(27.5%)〕高于無(wú)CAD患者〔20例(16.8%)〕(P=0.037),IgG4濃度高于正常上限(105 mg/dl)的患者比例〔25例(15.0%)〕要高于無(wú)CAD患者〔4例(3.4%)〕(P=0.001)(圖1)。

      sIL-2R>519 U/ml對(duì)CAD預(yù)測(cè)的靈敏度,特異性,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,陰性預(yù)測(cè)值分別為27.5%,83.1%,69.7%和44.7%,而IgG4>105 mg/dl對(duì)CAD預(yù)測(cè)的靈敏度,特異性,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,陰性預(yù)測(cè)值分別為15.3%,96.6%,86.2%和45.2%。sIL-2R,IgG4和hsCRP曲線下區(qū)域(AUC)CAD的發(fā)生率分別為0.634(SE:0.034,P <0.001),0.632(SE:0.033,P <0.001)和 0.509(SE:0.035,P=0.801)。CAD病例的年齡,高血壓,血脂異常,糖尿病這些變量的AUC(曲線下面積)分別為0.612,0.554,0.627和0.662。見圖2。女性sIL-2R的AUC內(nèi)CAD發(fā)生率為0.719,而男性為0.571,而IgG4的AUC內(nèi)女性和男性CAD發(fā)生率分別為0.672和0.594。

      表2 sIL-2R,IgG4和hs-CRP之間的Spearman秩相關(guān)系數(shù)

      表3 與CAD的發(fā)生相關(guān)的Logistic回歸分析

      2.3 多變量分析 在對(duì)年齡和性別進(jìn)行校正后,logistic回歸分析顯示sIL-2R濃度的第4個(gè)四分位數(shù)(≥509 U/ml)以及IgG4濃度的第4個(gè)四分位數(shù)(≥57.7 mg/dl)均與CAD的發(fā)生有關(guān),與1個(gè)四分位數(shù)相比,比值比分別為2.82和4.08(表3)。在對(duì)年齡和性別進(jìn)行校正后,sIL-2R濃度在2,3,4這三個(gè)四分位數(shù)以上的數(shù)值(≥275 U/ml)以及IgG4的上3個(gè)四分位數(shù)的數(shù)值(≥18.1 mg/dl)與CAD的發(fā)生有關(guān),與最小的1個(gè)四分位數(shù)相比,比值比分別為2.60(95%CI 1.45~4.68,P=0.001)和2.25(95%CI 1.26~4.03,P=0.006)。將IgG4和sIL-2R同時(shí)列入統(tǒng)計(jì)模型中(模型2),這兩個(gè)生物標(biāo)志與CAD存在顯著的相關(guān)性,這提示sIL-2R(IgG4)與CAD的相關(guān)性上是不依賴于IgG4(sIL-2R)的(表3)。同時(shí),在將eGFR和CAD其他危險(xiǎn)因素納入統(tǒng)計(jì)模型作為協(xié)變量時(shí)(模型3),sIL-2R濃度與CAD變化的相關(guān)性仍然存在,同時(shí)IgG4濃度的第4個(gè)四分位數(shù)與CAD的發(fā)生率仍舊呈正相關(guān)關(guān)系。將他汀類藥物或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的使用作為協(xié)變量,sIL-2R濃度的第4個(gè)四分位數(shù)(≥509 U/ml)以及 IgG4濃度的第 4個(gè)四分位數(shù)(≥57.7 mg/dl)仍舊與CAD的發(fā)生顯著相關(guān),與第1個(gè)四分位數(shù)相比,比值比分別為2.68和4.29。

      3 討論

      最新的一些試驗(yàn)指出血清sIL-2R濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)〔4〕。Kasashima等〔5〕發(fā)現(xiàn)有不穩(wěn)定心絞痛的患者(n=29)血清sIL-2R濃度比健康對(duì)照(n=30)要高。Stone等〔6〕報(bào)道穩(wěn)定心絞痛患者血清sIL-2R濃度也比健康對(duì)照高。Matsumoto等〔7〕發(fā)現(xiàn)CAD患者(n=85)血清sIL-2R濃度比正常對(duì)照(n=50)要高。這些現(xiàn)象提示出現(xiàn)免疫系統(tǒng)的持續(xù)活化以及抗原持續(xù)刺激在CAD發(fā)生中有重要作用,但這些抗原的性質(zhì)仍需進(jìn)一步研究。冠狀血管狹窄患者在成功進(jìn)行PCI(介入治療)后30 d sIL-2R濃度會(huì)進(jìn)一步提升,但沒(méi)有狹窄的患者則不會(huì)出現(xiàn)這一表現(xiàn),這就提示T淋巴細(xì)胞活化在冠狀動(dòng)脈狹窄的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了作用〔8〕。Satoh等〔8〕提示血漿sIL-2R水平升高與冠狀動(dòng)脈鈣化(通過(guò)電子束體層攝影術(shù)評(píng)估)的進(jìn)展有關(guān),而冠狀動(dòng)脈的鈣化與傳統(tǒng)的CAD危險(xiǎn)因素(吸煙,糖尿病等)無(wú)關(guān),這也提示了T淋巴細(xì)胞激活在冠狀動(dòng)脈硬化中的作用。在自身免疫胰腺炎中首次發(fā)現(xiàn)IgG4介導(dǎo)的相關(guān)自身免疫可能參與血管纖維硬化損傷形成過(guò)程。IgG4相關(guān)硬化性疾病(SD)可能涉及多種不同器官(包括心血管系統(tǒng),腹腔和胸腔器官以及心包內(nèi))血管硬化。雖然目前還很少有試驗(yàn)IgG4與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生和程度之間關(guān)系進(jìn)行分析,但有一些試驗(yàn)提出IgG4-相關(guān)的免疫-炎癥參與冠狀動(dòng)脈周炎的發(fā)病過(guò)程。Talkahashi等〔9〕發(fā)現(xiàn)1例在圍冠狀動(dòng)脈區(qū)存在IgG4-相關(guān)免疫-炎癥性假瘤的病例。另外,Neild等〔10〕最近報(bào)道了1例特發(fā)性腹膜后纖維化的病例屬于IgG4-SD,CT顯示該病例冠狀動(dòng)脈周圍存在圍血管低衰減軟組織。在Matsumoto等〔7〕的論文中,冠狀動(dòng)脈周圍纖維性硬化與CAD有關(guān)。

      本結(jié)果提示IgG4相關(guān)免疫-炎癥過(guò)程可能在CAD的發(fā)病過(guò)程中起了重要作用,是血管疾病的起動(dòng)因子之一。

      值得注意的是本試驗(yàn)中,CAD病例hsCRP水平并未提高,這與之前的結(jié)果不一致,因此多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果表明CRP和其他炎癥循環(huán)標(biāo)志(如紅細(xì)胞沉降速率和血管性血友病因子)能夠作為冠心病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Yoshimura等〔11〕得到與本文結(jié)果相似,CRP濃度與冠狀動(dòng)脈硬化(冠狀動(dòng)脈造影檢測(cè)確診)的發(fā)病和疾病程度無(wú)關(guān)。另外,通過(guò)前瞻性分析穩(wěn)定心絞痛的病例(接受冠狀動(dòng)脈造影診斷)數(shù)據(jù),Ishizaka等〔12〕指出CRP濃度與冠狀動(dòng)脈狹窄的程度和嚴(yán)重性無(wú)關(guān);冠狀動(dòng)脈正常,輕度CAD,單一血管病變和多血管病變患者血漿CRP濃度之間沒(méi)有顯著差異。同時(shí),Tanigawa等〔13〕發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛的CAD患者CRP濃度高于無(wú)癥狀患者或穩(wěn)定心絞痛的CAD患者,而與CAD血管病無(wú)關(guān),一些因素(如急性冠狀動(dòng)脈綜合征的出現(xiàn))可能會(huì)影響CRP濃度與CAD之間的關(guān)系,此外,患者服用了他汀類藥物和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的使用也可能影響hs-CRP濃度,其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

      本試驗(yàn)還有一些局限性。首先,在相對(duì)高危老年人群中研究了這些生物標(biāo)志與CAD之間的關(guān)系。他們是否代表冠狀動(dòng)脈或周圍動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志仍需在一般人群(即低危人群和中青)中進(jìn)行研究。第二,用組織學(xué)和免疫組化方法評(píng)估CAD病例冠狀動(dòng)脈周圍血管細(xì)胞IgG4的陽(yáng)性率,從而評(píng)估IgG4相關(guān)免疫-炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮的作用,但I(xiàn)gG4陽(yáng)性染色的強(qiáng)度與血清濃度的提升之間是否有必然的聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究。最后,還應(yīng)評(píng)估IgG4和sIL-2R檢測(cè)作為預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣和冠狀動(dòng)脈治療成功后發(fā)生再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志的有效性??傊?,血清IgG4和sIL-2R(淋巴細(xì)胞激活的標(biāo)志)濃度升高與接受冠狀動(dòng)脈造影檢測(cè)的老年患者CAD的發(fā)病有關(guān)。

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