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    偏執(zhí)型精神分裂癥患者GRIN1基因-855 G/C與-1140 G/A位點(diǎn)的遺傳多態(tài)性

    2013-05-19 08:58:40李忠杰孫雪菲邢佳鑫宣金鋒王保捷
    法醫(yī)學(xué)雜志 2013年2期
    關(guān)鍵詞:等位基因多態(tài)性基因型

    李忠杰 ,丁 梅 ,龐 灝 ,孫雪菲 ,邢佳鑫 ,宣金鋒 ,王保捷

    (1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110001;2.張家港市公安局,江蘇 張家港 215600)

    谷氨酸(Glu)為哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),參與神經(jīng)系統(tǒng)多種重要功能的調(diào)節(jié),谷氨酸對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶及神經(jīng)傳導(dǎo)等有著重要的作用,其傳導(dǎo)通路發(fā)生異常時(shí),可能會(huì)引發(fā)精神疾病[1]。精神分裂癥(schizophrenia,SP)為一組病因不明的疾病,臨床表現(xiàn)以思維過(guò)程松散、不合邏輯的聯(lián)想、荒謬的妄想、情感不恰當(dāng)或平淡和社會(huì)功能缺損為主要癥狀[2]。精神分裂癥是法醫(yī)學(xué)鑒定的重要內(nèi)容之一,除一定的環(huán)境因素影響外,其發(fā)病的遺傳學(xué)因素也得到了明確的證實(shí),許多神經(jīng)遞質(zhì)與精神分裂癥的關(guān)系已有報(bào)道,可能為精神分裂癥的診斷或法醫(yī)學(xué)鑒定提供客觀的參考指標(biāo)。

    鑒于已知的GRIN1基因(谷氨酸受體基因之一)啟動(dòng)子區(qū)域單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)在中國(guó)人群中數(shù)據(jù)較少,國(guó)際上已有GRIN1基因SNP位點(diǎn)與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究[3-4],本研究應(yīng)用PCR限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)技術(shù)結(jié)合PAGE法,分析中國(guó)北方漢族健康無(wú)關(guān)個(gè)體與精神分裂癥患者GRIN1基因5′端-855 G/C和-1140 G/A兩個(gè)SNP位點(diǎn)的遺傳多態(tài)性,并探討其與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性,為法醫(yī)學(xué)鑒定提供參考數(shù)據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    對(duì)照組:183例中國(guó)北方漢族健康無(wú)關(guān)個(gè)體血液樣本(男性86例,女性97例),由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院血清學(xué)教研室提供(問(wèn)卷調(diào)查三代內(nèi)無(wú)精神疾?。?/p>

    實(shí)驗(yàn)組:172例偏執(zhí)型精神分裂癥患者血液樣本(男性80例,女性92例)收集自遼寧省第三人民醫(yī)院。精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第 4版)》(DSM-Ⅳ)和《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(CCMD-3)。血液樣本采集遵循知情同意原則。

    1.2 方法

    常規(guī)酚-氯仿法抽提DNA。擴(kuò)增引物由TaKaRa公司合成,正向引物:5′-GGGGCGTTTGCTGTTAGGTC-3′;反向引物:5′-CGGAACATCTGCTCGTGCTT-3′。PCR 反應(yīng)總體系為 20 μL,包括模板 5~10 ng,2×GC緩沖液Ⅰ(Mg2+Plus) 10 μL,dNTP 16 nmol,正反向引物各4pmol。rTaq聚合酶(TaKaRa公司)1U。擴(kuò)增條件:94℃ 1min;94℃ 1min,58℃ 1min,72℃ 1min,循環(huán)30次;72℃ 2min,4℃保溫。

    限制性?xún)?nèi)切酶處理與分型:(1)-855 G/C酶切體系為 20μL,含 2μL 10×NEB 緩沖液 2,1U 限制性?xún)?nèi)切酶BseRⅠ,2μL PCR產(chǎn)物,充分混勻后37℃反應(yīng)2h。反應(yīng)產(chǎn)物用T=6%、C=3.3%聚丙烯酰胺凝膠電泳檢測(cè),銀染顯帶。(2)-1140 G/A 酶切體系為 20μL,含2 μL 10×NEB 緩沖液 2,1 U 限制性?xún)?nèi)切酶 BsaJⅠ,2μL PCR產(chǎn)物,充分混勻后60℃反應(yīng)2h。反應(yīng)產(chǎn)物用T=6%、C=5%聚丙烯酰胺凝膠電泳檢測(cè),銀染顯帶[5]。

    1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

    采用直接計(jì)數(shù)法計(jì)算基因型頻率和等位基因頻率,進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組間基因型和等位基因頻率分布的差異用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行檢驗(yàn)。

    2 結(jié) 果

    2.1 -855 G/C與-1140 G/A位點(diǎn)的遺傳多態(tài)性分布

    在-855 G/C位點(diǎn)中,檢出3種基因型:GG、GC、CC;在-1140 G/A位點(diǎn)中,檢出2種基因型:GG、GA。經(jīng)χ2檢驗(yàn),所調(diào)查的數(shù)據(jù)基因型分布均符合Hardy-Weinberg 平衡定律(P>0.05)。

    2.2 -855 G/C、-1140 G/A位點(diǎn)遺傳多態(tài)性在兩組中的分布及比較

    -855 G/C、-1140 G/A位點(diǎn)遺傳多態(tài)性在兩組中的分布及比較見(jiàn)表1~2。-855 G/C位點(diǎn)遺傳多態(tài)性分布在組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);-1140 G/A位點(diǎn)遺傳多態(tài)性分布在組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,實(shí)驗(yàn)組基因型GG的頻率低于對(duì)照組7.11%,實(shí)驗(yàn)組等位基因A的頻率高于對(duì)照組3.56%(P<0.05)。

    按性別分類(lèi)比較,-855 G/C位點(diǎn)基因型分布在女性組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組基因型GG的頻率高于對(duì)照組14.18%,實(shí)驗(yàn)組等位基因G的頻率高于對(duì)照組6.55%。-1140 G/A位點(diǎn)遺傳多態(tài)性分布在女性組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組基因型GG的頻率低于對(duì)照組8.70%,實(shí)驗(yàn)組等位基因A的頻率高于對(duì)照組4.35%。然而,-855 G/C位點(diǎn)和-1140 G/A位點(diǎn)基因型分布在男性組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表1 -855 G/C位點(diǎn)遺傳多態(tài)性在對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組中的分布 [n(%)]

    表2 -1140 G/A位點(diǎn)遺傳多態(tài)性在對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組中的分布 [n(%)]

    3 討 論

    人類(lèi)GRIN1基因位于9q34.3,共有22個(gè)外顯子,全長(zhǎng)約31kb,其基因表達(dá)產(chǎn)物調(diào)控早期大腦發(fā)育突觸的形成、維持等。谷氨酸系統(tǒng)活動(dòng)異常能影響神經(jīng)元的可塑性和引起神經(jīng)毒性[1]。一般來(lái)講,基因的啟動(dòng)子區(qū)域(5′端非翻譯區(qū))是調(diào)控轉(zhuǎn)錄、翻譯的重要靶點(diǎn),其內(nèi)部序列的變異可能影響基因表達(dá)產(chǎn)物功能蛋白量的變化。本研究的-855 G/C、-1140 G/A兩個(gè)SNP位點(diǎn)位于該基因的5′端非翻譯區(qū)。結(jié)果顯示,-855 G/C位點(diǎn)在女性組間基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;-1140 G/A位點(diǎn)在組間以及女性組間的基因型和等位基因頻率分布差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)可能是相應(yīng)的堿基替換影響了轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而編碼受體的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,也可能引起谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生量的變化,具體機(jī)制有待深入研究。

    Hung等[4]利用PCR-SSCP和RFLP的方法研究了GRIN1啟動(dòng)子區(qū)域的-855 G/C和-1140 G/A,結(jié)果這兩個(gè)SNP位點(diǎn)沒(méi)有顯示出與精神分裂癥的遺傳關(guān)聯(lián)性。Begni等[6]對(duì)意大利人群的研究證實(shí)GRIN1基因上-855 G/C多態(tài)性與精神分裂癥有關(guān)聯(lián),提出GRIN1可能是精神分裂癥敏感的候選基因之一。Zhao等[7]檢測(cè)了中國(guó)漢族群體5個(gè)GRIN1基因的SNP,發(fā)現(xiàn)位于5′非翻譯區(qū)-855 G/C位點(diǎn)的C等位基因在實(shí)驗(yàn)組中高頻表達(dá),提示-855 G/C是精神分裂癥候選SNP位點(diǎn)。Galehdari等[8]采用PCR-RFLP法研究了GRIN1基因啟動(dòng)子區(qū)-855 G/C在伊朗人群中的多態(tài)性分布,通過(guò)病例對(duì)照研究揭示該位點(diǎn)多態(tài)性分布與精神分裂癥很強(qiáng)的相關(guān)性,進(jìn)而提出,C等位基因與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。研究[9]提示,不同的結(jié)果可能是人群的遺傳異質(zhì)性造成。

    在本研究中,按性別分類(lèi)統(tǒng)計(jì)比較后,-855 G/C位點(diǎn)基因型分布在女性組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),推測(cè)-855 G/C位點(diǎn)單堿基突變可能在精神分裂癥的發(fā)生中起到一定的調(diào)控作用。GRIN1基因啟動(dòng)子區(qū)域的-1140 G/A位點(diǎn)基因突變可能與精神分裂癥發(fā)生的遺傳病因?qū)W有關(guān),同時(shí),精神分裂癥發(fā)生的遺傳學(xué)因素可能存在性別傾向。人類(lèi)精神疾病的發(fā)生有環(huán)境因素與遺傳學(xué)傾向,多基因座的綜合分析研究應(yīng)是揭示精神疾病發(fā)病原因的有效途徑。

    [1]李忠杰,王保捷,丁梅,等.谷氨酸受體基因單核苷酸多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)[J].法醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(5):369-374,377.

    [2]趙靖平.精神分裂癥[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:9.

    [3]VanDongen AM,VanDongen HM.Effects of mRNA untranslated regions on translational efficiency of NMDA receptor subunits[J].Neurosignals,2004,13(4):194-206.

    [4]Hung CC,Chen HY,Chen CH.Systematic mutation analysis of the human glutamate receptor,ionotropic,N-methyl-D-aspartate 1 gene (GRIN1) in schizophrenic patients[J].Psychiatr Genet,2002,12(4):225-230.

    [5]李忠杰,王保捷,丁梅,等.GRIN1基因-855 G/C和-1140 G/A 位點(diǎn)遺傳多態(tài)性[J].法醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(3):217-218.

    [6]Begni S,Moraschi S,Bignotti S,et al.Association between the G1001C polymorphism in the GRIN1 gene promoter region and schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2003,53(7):617-619.

    [7]Zhao X,Li H,Shi Y,et al.Significant association between the genetic variations in the 5′end of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit gene GRIN1 and schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2006,59(8):747-753.

    [8]Galehdari H,Pooryasin A,F(xiàn)oroughmand A,et al.Association between the G1001C polymorphism in the GRIN1 gene promoter and schizophrenia in the Iranian population[J].J Mol Neurosci,2009,38(2):178-181.

    [9]Schork NJ,Greenwood TA,Braff DL.Statistical genetics concepts and approaches in schizophrenia and related neuropsychiatric research[J].Schizophr Bull,2007,33(1):95-104.

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