酒石酸美托洛爾滲透泵控釋片的研制

喬 蕾 馬宏宇

哈爾濱市食品藥品檢驗檢測中心，黑龍江哈爾濱 150001

酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)作為第二代對心臟具有高度選擇性β1受體阻滯劑，具有減慢房室傳導(dǎo)，使竇性心律減慢的作用。并可減慢心率，減少心輸出量降低收縮壓[8]，是目前臨床治療高血壓和心絞痛的重要藥物之一[1]?，F(xiàn)市售普通制劑或血藥濃度波動大，或不能按照疾病的發(fā)病規(guī)律控制藥物釋放，不良反應(yīng)較多；而市售的酒石酸美托洛爾緩釋片和控釋片由于工藝相對復(fù)雜，很難控制載藥量，極其容易引起片重超重等問題。本研究將酒石酸美托洛爾制成單層滲透泵片，與市售制劑相比，不僅簡化了工藝，而且具備釋放速率恒定、釋放行為不受胃腸道生理條件的影響及體內(nèi)外相關(guān)性好等特點(diǎn)[2]，可并減少給藥次數(shù)，方便患者服用。

1 材料

1.1 藥品與試劑

酒石酸美托洛爾（廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開發(fā)有限公司），羥丙甲纖維素（阿拉丁試劑網(wǎng)），微晶纖維素（阿拉丁試劑網(wǎng)），乳糖（阿拉丁試劑網(wǎng)），醋酸纖維素-CA（阿拉丁試劑網(wǎng)），聚乙二醇-PEG（阿拉丁試劑），其余試劑均為分析純。

1.2 儀器

UV-2102PC型紫外可見分光光度計（尤尼柯上海儀器有限公司）；電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；79-2型雙向磁力攪拌器（江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司）；DP30單沖壓片機(jī)（北京國藥龍立科技有限公司）；JGB-400型高效包衣機(jī)（上海三利制藥裝備有限公司）；ZRS-8G只能溶出試驗儀（天津大學(xué)無限電廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 酒石酸美托洛爾滲透泵控釋片的制備

將酒石酸美托洛爾原料藥與微晶纖維素、乳糖、HPMC充分混合，加入75%的乙醇制軟材，以18目篩制粒，于60℃下干燥4 h，然后加硬脂酸鎂混勻得片芯顆粒。將片芯顆粒加入壓片機(jī)料斗內(nèi)，制得的片芯，用醋酸纖維素，聚乙二醇與丙酮和水充分溶解后所得的包衣液進(jìn)行包衣，包衣鍋溫度控制在40℃，轉(zhuǎn)數(shù)為45 r/min，包衣液輸入速度為8 mL/min，直至包衣膜增重達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)為止。

2.2 體外釋放度的測定

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱量酒石酸美托洛爾對照品適量，分別用水制成濃度為0.02、0.06、0.09、0.12、0.15、0.18、0.20 mg/mL的對照品溶液，于（274±1）nm處測定吸收度(A)。將濃度C與對應(yīng)的A進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線:y=2.9557x-0.0155(R2=0.9998)。說明濃度在0.02～0.20 mg/mL范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.2.2 含量測定 取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱定細(xì)粉適量（約含酒石酸美托洛爾1 g），置100 mL容量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，0.45 μm微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液1 mL，置25 mL容量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，搖勻，以蒸餾水為空白對照，于274 nm波長處測定吸收度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算濃度，計算控釋片中酒石酸美托洛爾含量。

2.2.3 釋放度測定 去本品，照藥典2010版釋放度測定法（附錄XD第一法），以900 mL蒸餾水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作，分別于2、4、6、8、10、12 h取溶液5 mL，用0.45 μm的微孔濾膜過濾，留取續(xù)濾液約3 mL，同時向操作容器中補(bǔ)加蒸餾水5 mL。精密量取續(xù)濾液適量，按照紫外分光光度法，在275 nm波長下測定吸光度。另精密稱取酒石酸美托洛爾對照品適量，配制5 μg/mL的酒石酸美托洛爾水溶液，同法測定吸光度，分別計算每片在不同時間的累積釋放量。

2.3 釋藥速率影響因素的考察

2.3.1 不同黏度的HPMC對釋藥速率的影響 片芯中的其他組分固定不變，在處方中分別加入K4m、K10m、K15m，三種黏度的HPMC各50 mg，釋放曲線見圖1，可知不同黏度的HPMC對藥物的釋放有影響，其中K15m的HPMC釋藥行為趨近于零級。

圖1 不同黏度的HPMC對釋放的影響（n=6）

2.3.2 不同用量的HPMC對釋藥速率的影響 片芯中的其他組分固定不變，分別加入50、60、80mg的HPMC，結(jié)果見圖2，可知HPMC的用量對釋藥速度有顯著的影響，其用量越少釋放越快。

圖2 不同用量的HPMC對釋放的影響（n=6）

圖3 不同分子量的PEG對釋放的影響（n=6）

2.3.3 聚乙二醇（PEG）分子量對釋藥速率的影響 固定包衣液其他組分不變，分別將6g的PEG1500、PEG4000、PEG6000加入包衣液中，釋放曲線見圖3，可知不同種類的聚乙二醇對藥物的釋放無顯著影響，PEG4000的釋藥行為趨近于零級。

2.3.4 PEG的用量對釋藥速率的影響 固定包衣液其他組分不變，改變包衣液中PEG4000的用量，PEG4000的用量為3、6、9 g，結(jié)果見圖4，可知PEG4000用量的改變對藥物的釋放有顯著性影響，且隨PEG4000用量的增加，藥物的釋放加快。

圖4 不同用量的PEG4000對釋放的影響（n=6）

2.3.5 包衣增重對釋藥速率的影響 以片芯增重百分比計算藥物的包衣增重。片芯增重為7%、9%、11%時考察對藥物釋放的影響，釋藥曲線見圖5，可知包衣增重對藥物釋放有顯著性影響，隨著包衣增重的增加，藥物釋放速度減慢。

圖5 不同包衣增重對酒石酸美托洛爾釋藥行為的影響（n=6）

2.3.6 釋藥孔徑大小對藥物釋放的影響 分別在含藥層一側(cè)打0.6、0.8、1.0 mm的釋藥孔，考察釋藥孔徑對藥物釋放的影響，結(jié)果見圖6，可知釋藥孔徑對藥物釋放無顯著影響。

圖6 不同釋藥孔徑對酒石酸美托洛爾釋藥行為的影響（n=6）

表1 正交試驗設(shè)計因素及水平表

表2 正交試驗結(jié)果

2.4 處方優(yōu)化

根據(jù)單因素考察，在處方優(yōu)化中只選擇了羥丙甲纖維素k15m的用量、PEG4000的用量和包衣增重三個對釋藥行為有顯著影響的因素作為優(yōu)化變量，采用三因素三水平的正交試驗設(shè)計法來優(yōu)化處方。本研究采用綜合評分法先對不同處方2、6、12 h三點(diǎn)的釋放度進(jìn)行評分，本研究將各點(diǎn)的權(quán)重均定為1.以Y為評定標(biāo)準(zhǔn)，Y的計算公式為：Y=丨P2-17%丨×100+丨P6-50%丨×100+丨P12-100%丨×100試驗因素水平的劃分及試驗結(jié)果見表1和表2。由表2可知各因素對指標(biāo)影響的大小次序為：B＞A＞C各因素的最佳水平分別為：A：3＞2＞1；B：3＞2＞1C：3＞2=1所以最佳處方為：PEG4000用量為7 g/500 mL，HPMCk15m每片用量80 mg，包衣增重每片10%。

3 結(jié)語與討論

①實(shí)驗處方前設(shè)計進(jìn)行了前期所需要的大量工作，首先選擇所需要的粘合劑潤滑劑填充劑阻滯劑等，并進(jìn)行全波長掃描確定所有輔料對主藥的含量測定無干擾，從理論上確定基本需要的輔料。

②本實(shí)驗單因素考察的目的是在于考察各個因素在選定的水平范圍內(nèi)對目標(biāo)值的影響情況。因此，實(shí)驗因素對目標(biāo)值有無影響，只是限定于在選定的水平范圍內(nèi)，離開這個范圍，影響情況可能會發(fā)生改變。因此，因素對結(jié)果的影響應(yīng)該是相對的，有一定范圍的。

③本實(shí)驗以達(dá)到平穩(wěn)釋藥速率為目的設(shè)計的酒石酸美托洛爾滲透泵控釋片不僅能夠達(dá)到預(yù)期的的釋藥效果，并且工藝簡單具有實(shí)際價值。按照藥典規(guī)定確定了釋放度的測定方法以及含量測定方法。為今后的處方篩選以及制劑評價奠定了基礎(chǔ)。

[1] 郭彥亮，王衛(wèi)國，朱春柳，等.酒石酸美托洛爾脈沖控釋片的制備及其體內(nèi)外評價[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41(6):425.

[2] 龐大海.苦參素滲透泵的研究[D].沈陽：沈陽藥科大學(xué)，2005.

[3] 余超，鄒梅娟，史一杰，等.酒石酸美托洛爾脈沖控釋微丸的制備及Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)研究[J].中國藥劑學(xué)雜志（網(wǎng)絡(luò)版），2011（2）：12-19.

[4] 謝英花，曹德英.己酮可可堿滲透泵控釋片的研制[J].河北科技大學(xué)學(xué)報，2010（2）：142-146.

[5] 楊春杰，馬凱，張卡，等.酒石酸美托洛爾緩釋片工藝研究[J].安徽醫(yī)藥，2010（8）：885-886.