他汀類藥物在腫瘤抑制中的作用

閔強

他汀是β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑。它具有重要的降低膽固醇性質(zhì)。除了降低膽固醇的特性外，還顯示重要的抗炎和抗癌活性。過去數(shù)年間的研究證明，他汀對各種器官的贅生性細胞產(chǎn)生促凋亡、生長抑制和促分化反應。除此之外，由他汀類物質(zhì)激活的數(shù)條細胞水平的途徑已經(jīng)被證實，抗癌作用產(chǎn)生的關(guān)鍵機制已經(jīng)查明。

他汀類 癌癥 白血病 分化

一、引言

他汀是合成的β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑。它在人體內(nèi)是膽固醇生物合成的有效抑制劑。他汀類家族至少有八個已知的成員，它們具有不同的疏水性，從疏水性極強到部分疏水。他汀類是β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A的結(jié)構(gòu)類似物，它們競爭與β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶結(jié)合。 他汀類的降低膽固醇特性與它對人類冠心病有益作用的產(chǎn)生之間的聯(lián)系數(shù)年前已經(jīng)被清楚地證明。除此之外，他汀類顯示許多其它生物活性。這樣，他汀伴隨的多效性，導致了這種藥物的許多其它有益作用。

二、他汀的抗癌性質(zhì)

大量的實驗證據(jù)證明，他汀類在體外具有抗腫瘤作用。他汀的這種性質(zhì)似乎是通過細胞周期作用和誘導生長抑制實現(xiàn)的，或是通過誘導惡性腫瘤細胞的細胞凋亡產(chǎn)生的。他汀類在體外的生長抑制和促凋亡性質(zhì)也許具有重要的臨床應用，不論是在預防還是在治療一定的惡性腫瘤中，而且已經(jīng)形成了在各種水平的臨床轉(zhuǎn)化成就。以下我們將討論在這個領(lǐng)域的近期工作，概述他汀在各種類型細胞中的已知作用。

1.他汀類和白血病

在惡性腫瘤中，他汀類對急性髓系白血病起源的細胞的作用是研究最熱的領(lǐng)域之一，而且在數(shù)篇報道中已經(jīng)被證明。他汀類是各種急性髓系白血病細胞系細胞凋亡的誘導劑，同時氟伐他汀已經(jīng)被證明在體外可以抑制來自于具有不同亞行的急性髓系白血病患者的初級白血病粒細胞巨噬細胞集落的生長。盡管他汀類是通過何種精確機制而產(chǎn)生抗白血病反應仍舊有待確定。有一些證據(jù)以證明他汀類通過阻斷適當?shù)哪懝檀紒須⑺兰毙运柘蛋籽〖毎?或增強它們對化學療法的敏感性。這與這一事實是一致的，即在接受了化學療法的許多急性髓系白血病患者的白血病細胞中，膽固醇水平異常增加。顯然是通過正調(diào)節(jié)3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的mRNA和低密度脂蛋白載體。這種膽固醇水平的增加是與一定的化學治療藥物的的作用的相關(guān)抗性相聯(lián)系的，暗示他汀類和化學治療法相結(jié)合使用會有臨床價值。除了它們對急性髓系白血病細胞的作用外，他汀類對其它類型的白血病也具有體外活性。

2.他汀類和結(jié)腸直腸癌

除了它們在白血病細胞中的作用外，他汀類對各種實體瘤細胞系顯示抗癌作用。數(shù)項研究已經(jīng)確定，不同的他汀抑制結(jié)腸直腸癌細胞系的生長和/或誘導細胞凋亡。有趣的是，與正常粘膜相比較，在結(jié)腸直腸癌細胞中，β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的活性和低密度脂蛋白載體的水平處于較高水平。暗示在結(jié)腸細胞的惡性轉(zhuǎn)化中有可能涉及膽固醇途徑。重要的是，已經(jīng)證明美伐他汀誘導P21CIP1/WAF1蛋白的增量調(diào)控，以調(diào)節(jié)它對結(jié)腸癌細胞的生長抑制作用。導致廣泛的研究，以確定是否他汀類可以被用作結(jié)腸直腸癌的預防性藥物。在小鼠的體內(nèi)研究已經(jīng)顯示，阿伐他汀抑制腸內(nèi)的腫瘤發(fā)生。當它與塞來考昔結(jié)合使用時，在一只APCmin小鼠體內(nèi)，它可以提高塞來考昔的化學預防效力。更多的是，最近的人類流行病學研究已經(jīng)證明使用他汀，將風險調(diào)整到其它已知的風險因子后，可以明顯降低結(jié)腸直腸癌的風險。在另外的一些近期研究中，他汀類被有規(guī)律地使用三個月，在所有的結(jié)腸直腸癌風險中并沒有證明一個統(tǒng)計學上的顯著的降低。盡管如此，他汀類的使用在第四階段的癌癥風險中伴隨著一個實質(zhì)性的降低。進一步證明，他汀類在體內(nèi)對結(jié)腸直腸癌具有抗癌作用。另外的流行病學研究仍就是需要的，以最終確定是否他汀類對結(jié)腸直腸癌具有化學預防藥物的作用。除此之外，他汀類作為早期結(jié)腸直腸癌治療中化學療法有效成分的應用潛力，或是作為佐劑，在將來的臨床試驗中值得評估。

3.他汀和乳腺癌

大量的證據(jù)證明，不同的他汀類物質(zhì)在體外抑制乳腺癌細胞的生長和/或誘導乳腺癌細胞的凋亡。他汀類在乳腺癌細胞中的抗癌作用與MEK/Erk途徑的抑制和NF-кB和AP-1 DNA結(jié)合活動顯著降低相伴隨。另外，在結(jié)腸直腸癌細胞中，腫瘤抑制基因P21，蛋白水平的提高是以他汀依賴的方式發(fā)生的。其它的研究已經(jīng)證明辛伐他汀通過銜接JNK途徑，和獨立于它們的雌激素受體或P53表達情況的這種方式，誘導乳腺癌細胞的細胞凋亡。因此，在乳腺癌中MAP激酶途徑的雙調(diào)控作用，包括抑制Mek/Erk活性和誘導JNK活性，是與他汀的抗癌作用相伴隨的（圖1）。而且，這種在MAP激酶途徑中的雙重作用與先前在白血病細胞中所顯示的是相似的。還應值得注意的是，近期的研究已經(jīng)證明在MCF-7乳腺癌細胞中，氧化亞氮和精氨酸酶依賴的途徑在他汀誘導的促凋亡作用的產(chǎn)生中有重要的意義。到現(xiàn)在為止，流行病學研究在他汀的使用和乳腺癌發(fā)生率的降低之間還沒有顯示任何聯(lián)系。但是，在他汀類的使用與乳腺癌復發(fā)的風險之間暗示了相反的聯(lián)系。

他汀類在促分裂原活化蛋白激酶途徑中的作用。他汀類激活氨基端激酶途徑，抑制MEK/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑。兩種不同的促分裂原活化蛋白激酶途徑的作用的結(jié)合，在癌細胞中對于誘導細胞凋亡和/或細胞周期阻滯發(fā)揮著作用。

三、結(jié)論

在過去的十年間，關(guān)于各種他汀的潛在的抗癌和化學預防作用，已經(jīng)有引人注目的新的報道。數(shù)個研究組致力于測定他汀類的抗腫瘤活性的范圍，已經(jīng)鑒別出了不同的癌細胞類型，他汀類在這些癌細胞中顯示促凋亡或生長抑制作用和/或提高化學治療藥物的細胞毒性。除此之外，他汀類在體外和體內(nèi)誘發(fā)抗癌作用的一些關(guān)鍵的細胞水平的機制已經(jīng)被闡明了。這種新的信息已經(jīng)導致臨床治療學和流行病學的試驗的發(fā)展，目的在于更加精確地定義他汀在臨床腫瘤學的潛在應用。盡管數(shù)項研究已經(jīng)給出了初步的有希望的結(jié)果，將來大量證實性的實驗應該最終地回答是否他汀類在治療惡性腫瘤時有作用。

參考文獻：

[1]S. De Denus，S.A. Spinler，Early statin therapy for acute coronary syndromes，Ann. Pharmacother.2002，（36）：1749–1758.

[2]李曉軍，梁力建，吳寶安.普伐他汀對肝癌血管形成的抑制作用[J].華夏醫(yī)學，2008，16（6）：1062-1063.