抗腎小球基膜腎炎合并膜性腎病

病例摘要

病史29歲男性，因“發(fā)熱4月，尿檢異常1月，腎功能不全2周，肉眼血尿2d”于2013-05-31入院。

患者于2013年2月無誘因低熱伴頭暈乏力，體溫最高37.4℃，伴輕微咳嗽，無咳痰、咯血，未予治療。2013年4月底因癥狀無改善，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，予丙硫氧嘧啶(PTU)治療。1周后發(fā)現(xiàn)尿色深，查尿蛋白+++，隱血+++，無尿頻、尿急、尿痛，無尿量減少。5月9日查尿蛋白定量3.41 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)(RBC)560 萬/ml(多形型)，血清肌酐(SCr)92.8 μmol/L，pANCA、cANCA陰性，囑患者停用PTU。5月13日患者回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血紅蛋白(Hb)103 g/L，白細胞計數(shù)(WBC)、血小板(PLT)正常， 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)增高(7.06 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)增高(36.29 pmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)下降(0.01 mIU/L)，1周內(nèi)SCr升至222 μmol/L，補體C3 1.26 g/L,C4 0.41 g/L，尿蛋白定量3.29 g/24h，RBC 1 800萬/ml(多形型)。5月15日外院腎活檢免疫熒光示IgG沿血管壁呈線狀及顆粒狀沉積，光鏡腎小球血管袢纖維素樣壞死性病變及基膜增厚伴釘突形成，診斷為“顯微鏡下血管炎性腎損傷，膜性腎病待排”。5月21日開始予甲潑尼龍0.5 g/d沖擊治療3d，繼以潑尼松30 mg/d口服，5月25日予環(huán)磷酰胺(CTX)0.4g沖擊治療一次。5月29日突發(fā)肉眼血尿伴腹痛、腹脹，急診查尿蛋白++、 隱血+++，Hb 98 g/L，WBC 13.4×109/L，SCr 184 μmol/L，以“急進性腎炎綜合征”收住我科。病程中患者精神尚可，感乏力、納差，睡眠正常，體重減輕2.5 kg，大便正常，尿色深，尿量約1 500 ml/d。

既往史2003年行闌尾切除術(shù)?；橛芳凹易迨窡o特殊。

體格檢查體溫37.7 ℃，血壓146/87 mmHg，心率89次/min，呼吸23次/min。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動性濁音陰性，右下腹可見一5 cm左右手術(shù)瘢痕；雙下肢無水腫及皮疹。

尿液 蛋白定量3.65 g/24h，RBC 4 200萬/ml(多形型)，WBC 0～1/HP，管型陰性。C3 4 mg/L (正常值≤2.76 mg/L)，α2巨球蛋白5 mg/L (正常值≤2.87 mg/L)。腎小管損傷標志物：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)62.6 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)16.9 mg/L (正常值≤0.5 mg/L)。中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)19.40 μg/L(正常值<20 μg/L)，腎損傷分子1(KIM-1) 0.47 μg/L(正常值<0.4 μg/L)，白細胞介素18(IL-18)10.29 ng/L(正常值<20 ng/L)。

血常規(guī) Hb 90 g/L，WBC 7.8×109/L，PLT 265×109/L。

血生化 白蛋白32.7 g/L，球蛋白18.7 g/L，尿素氮15.3 mmol/L，SCr 269 μmol/L，尿酸418 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶15 U/L，乳酸脫氫酶197 U/L，鉀4.37 mmol/L，鈉141.4 mmol/L 氯106 mmol/L，二氧化碳31.8 mmol/L，鈣2.17 mmol/L，磷1.84 mmol/L，C反應(yīng)蛋白(CRP) 22.4 mg/L。空腹血糖4.95 mmol/L。

免疫學(xué) IgA 1.660 g/L、IgG 7.680 g/L、IgM 0.769 g/L；C3 1.15 g/L，C4 0.343 g/L?？鼓I小球基膜(GBM)抗體熒光法1∶160，酶標法139.37 RU/ml。cANCA、pANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA、ANA、dsDNA陰性。抗臍靜脈內(nèi)皮細胞抗體(AECA)1∶40。抗磷脂酶A2受體抗體陰性。

其他 甲狀腺功能：T3 0.59 nmol/L(1.23～3.07 nmol/L)，F(xiàn)T3 2.98 pmol/L(3.8～6.5 pmol/L)，T4、FT4 正常，TSH 0.01～0.4 mIU/L(0.3～4.5 mIU/L)，甲狀腺球蛋白正常。甲狀腺自身抗體：抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素受體抗體均正常。乙肝標志物：HBsAb(+)，余陰性。外周血淋巴細胞亞群：CD3+494個/μl，CD4+304個/μl，CD8+164個/μl，CD4+/CD8+1.85。T細胞斑點檢測(T-spot)陰性。痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)陰性。大便常規(guī)正常。

雙腎B超左127 mm×48 mm×63 mm；右126 mm×56 mm×63 mm，腎皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲增強，皮髓界限欠清楚，包膜連續(xù)完整。

輔助檢查胸部CT：左肺尖陳舊性結(jié)核。顱腦CT：雙側(cè)篩竇少許炎癥；鼻中隔偏曲。

選取2017級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)9～13班學(xué)生60名，隨機分為教改組和對照組，每組30名。對照組采用傳統(tǒng)教學(xué)模式，教改組則采用“基于微課的翻轉(zhuǎn)課堂+對分課堂”教學(xué)模式。期末考試試題一致，考試成績以卷面成績?yōu)橹?，?0%，標本考試占20%。課程結(jié)束后向教改組學(xué)生發(fā)放紙質(zhì)無記名調(diào)查問卷，并對兩組的考試成績進行統(tǒng)計分析。

患者入院后查抗GBM抗體陽性，結(jié)合臨床符合抗GBM腎炎診斷，但仍存在低熱，無咳嗽、咳痰，經(jīng)抗感染治療后體溫逐漸趨于正常，予雙重血漿濾過2次、甲潑尼龍0.5 g/d沖擊2d及輸注紅細胞懸液等對癥支持治療，SCr降至179 μmol/L，抗GBM抗體降至87.69 RU/ml，但尿檢仍無顯著緩解，于2013-06-14行腎活檢術(shù)以一步明確診斷。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條。25個腎小球，2個球性廢棄。未廢棄腎小球中見14個細胞性新月體(圖1A)，多個腎小球伴節(jié)段袢壞死(圖1B)。余正切腎小球體積增大，少數(shù)節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細血管袢開放、僵硬(圖1C)，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：GBM上皮側(cè)較多嗜復(fù)紅物沉積及釘突形成(圖1B、C)。腎小管間質(zhì)急性病變重度，片狀腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，見小管炎，管腔內(nèi)見蛋白管型、紅細胞管型及白細胞管型；間質(zhì)灶性單個核細胞及中性粒細胞浸潤。動脈未見明確病變。

免疫熒光 IgG++，呈線狀伴顆粒狀彌漫分布于血管袢(圖1D)；C3++，呈顆粒狀沉積于血管袢(圖1E)；IgA、IgM、C1q陰性。3個腎小球Fibrin節(jié)段陽性。IgG1++，在線狀分布的基礎(chǔ)上伴顆粒狀沉積于血管袢；IgG2+，呈線狀伴少量顆粒狀沉積于血管袢；IgG3+、IgG4+，主要以顆粒狀沉積于血管袢線狀沉積相對較弱。κ輕鏈+、λ輕鏈++，呈線狀及顆粒狀彌漫分布于血管袢。

電鏡 觀察3個腎小球，其中2個球見細胞性新月體，1處基膜斷裂，鄰近囊腔內(nèi)見纖維蛋白分布。腎小球毛細血管袢開放好，基膜上皮側(cè)較多高電子密度致密物沉積，多數(shù)致密物被“釘突”分隔、少數(shù)被包繞(圖1F)，少數(shù)致密物溶解、密度減低；基膜內(nèi)皮下一處中-高電子密度致密物沉積。腎小球系膜區(qū)略增寬，未見電子致密物沉積。腎小球足細胞足突廣泛融合(80%～90%)，較多胞質(zhì)微絨毛化，見吞噬性溶酶體。腎小管基膜未見電子致密物沉積。

圖1 A：腎小球細胞性新月體形成 (PAS,×400)；B：腎小球新月體形成，見節(jié)段袢壞死()，基膜上皮側(cè)釘突形成()(PASM-Masson,×600)；C：腎小球開放的毛細血管袢略僵硬，上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色,×400)；D： IgG++，呈線狀伴顆粒狀彌漫分布于腎小球毛細血管袢(IF,×400) ；E： C3++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球毛細血管袢(IF,×400)； F：腎小球基膜上皮側(cè)高電子密度致密物沉積，致密物被釘突分隔、包繞(EM)

小結(jié) 抗GBM腎炎合并膜性腎病。

該患者經(jīng)腎活檢明確診斷后，再行甲潑尼龍0.5g沖擊3次，血漿置換1次，后續(xù)予潑尼松45 mg/d，3周后SCr降至110 μmol/L，復(fù)查抗GBM抗體降至31.43 RU/ml，尿檢好轉(zhuǎn)(尿蛋白定量2.23 g/24h，RBC 950萬/ml，多形型)。

討 論

青年男性，病程4月，臨床以急進性腎炎綜合征(急性起病，肉眼血尿、腎功能進行性下降、貧血)起病伴大量蛋白尿，腎外癥狀有低熱、鼻竇炎、腹痛。因血FT3、FT4增高，TSH低下，外院診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，使用PTU治療12 d，復(fù)查FT3低下、FT4正常。外院腎活檢為顯微鏡下血管炎性腎損傷，膜性腎病待排，予甲潑尼龍沖擊及CTX治療，病情未控制。為明確診斷，患者入院行重復(fù)腎活檢。

腎活檢病理光鏡改變突出表現(xiàn)在兩方面:(1)腎小球大量新月體形成(56%)，均為細胞性新月體，同時伴節(jié)段袢壞死，符合新月體腎炎診斷標準;(2)開放的腎小球毛細血管袢僵硬，特殊染色及電鏡證實腎小球上皮側(cè)存在免疫復(fù)合物沉積，符合膜性腎病診斷。

該患者的免疫熒光具有特殊性。低倍鏡下觀察，IgG呈顆粒狀沿腎小球毛細血管袢彌漫分布；在高倍鏡下仔細觀察發(fā)現(xiàn)，IgG在顆粒狀分布同時存在連續(xù)線狀沉積的背景，GBM輪廓清晰可見，同時基膜內(nèi)、外側(cè)緣與周圍背景境界清晰(圖2A)。與單純膜性腎病的免疫熒光IgG沉積特點相比，單純膜性腎病IgG無顆粒沉積的部位與周圍背景亮度相同，無線狀沉積的背景(圖2B)。該患者C3的沉積方式與特發(fā)性膜性腎病的IgG和C3沉積方式類似，無線狀沉積的背景，因此，其IgG在線狀沉積的基礎(chǔ)上伴顆粒狀沉積，顆粒狀沉積與膜性腎病相關(guān)。需根據(jù)IgG線狀沉積的特點進行鑒別診斷。IgG線狀沉積于毛細血管袢最常見于抗GBM腎炎，光鏡下可為新月體腎炎。其次還見于重鏈沉積病，但重鏈沉積病常同時伴IgG線樣沉積于腎小管，且光鏡下結(jié)節(jié)病變常見，電鏡觀察GBM內(nèi)側(cè)緣和腎小管基膜外側(cè)緣見顆粒狀電子致密物沉積。此外,糖尿病腎病亦可見IgG線樣沉積于GBM和腎小管基膜，但電鏡下無電子致密物沉積，光鏡下也以結(jié)節(jié)性病變多見。該患者線樣沉積僅分布于腎小球毛細血管袢，無腎小管沉積，亦無結(jié)節(jié)性病變，電鏡下見上皮側(cè)電子致密物分布，臨床無糖尿病，結(jié)合患者光鏡下腎小球存在節(jié)段袢壞死和新月體，臨床抗GBM抗體陽性，最終診斷考慮抗GBM腎炎合并膜性腎病。

圖2 A：本例患者 IgG++，在顆粒狀分布于血管袢，同時存在連續(xù)線狀沉積的背景；B：特發(fā)性腎小球膜性病變患者 IgG++，呈顆粒狀沉積于血管袢，無線狀沉的背景(IF,×600)

該患者存在腎小球節(jié)段袢壞死伴新月體，臨床曾因“甲狀腺功能亢進癥”使用PTU藥物治療，應(yīng)與PTU相關(guān)性血管炎鑒別[1]。PTU相關(guān)性血管炎光鏡下常表現(xiàn)為寡免疫復(fù)合物節(jié)段壞死性腎炎伴新月體形成，少數(shù)病例表現(xiàn)節(jié)段壞死性腎炎伴膜性病變，但免疫熒光無IgG線樣沉積，臨床常伴ANCA陽性，雖然患者有低熱、鼻竇炎等腎外表現(xiàn)，但該患者的免疫病理不符合PTU相關(guān)性血管炎，且ANCA檢測陰性。

臨床上常有膜性腎病合并其他疾病，如膜性腎病合并DN[2]、 膜性腎病合并系統(tǒng)性淀粉樣變性[3]、膜性腎病合并系統(tǒng)性血管炎[4]等。當(dāng)膜性腎病出現(xiàn)急性腎損傷，應(yīng)考慮可能合并其他疾病的情況，如新月體腎炎、間質(zhì)性腎炎、惡性高血壓、腎靜脈血栓等。對于有肉眼血尿的患者，應(yīng)積極檢查ANCA和抗GBM抗體，在條件允許的情況下爭取行腎活檢明確診斷。

1974年，Klassen等[5]首次報道膜性腎病合并抗GBM腎炎，至今報道近30例[6-8]，絕大多數(shù)為個

案報道。光鏡下均表現(xiàn)為腎小球大量新月體形成，大多數(shù)為細胞性，亦見纖維細胞性新月體，伴或不伴纖維素樣壞死，少數(shù)病例報道銀染下GBM釘突形成[6,9]。免疫熒光主要表現(xiàn)三類：(1)約半數(shù)報道的病例IgG呈顆粒狀及線狀沉積于腎小球毛細血管袢，IgG顆粒狀沉積、同時可見線狀沉積背景多見[6]，少數(shù)文獻報道IgG染色GBM內(nèi)側(cè)緣線狀沉積(抗GBM抗體與GBM結(jié)合)，外側(cè)緣細顆粒狀沉積(GBM上皮側(cè)沉積物)[9,10]，低倍鏡下觀察可能難以區(qū)分，需借助高倍鏡仔細觀察。本文報道的病例與前者相類似，也表現(xiàn)為線狀沉積的背景存在顆粒狀沉積。(2)約1/3報道的病例IgG呈顆粒狀沉積于腎小球毛細血管袢。(3)IgG線狀沉積于腎小球毛細血管袢。超微結(jié)構(gòu)均見腎小球上皮側(cè)電子致密物沉積。由此可見，抗GBM腎炎需要電鏡觀察是否存在電子致密物，以避免漏診合并的其他腎小球疾病。

Basford等[6]將這些病例匯總分析，按照腎小球膜性病變與抗GBM腎炎起病時間先后順序不同將病例分為3類(表1)：(1)腎小球膜性病變起病在前者均為中老年患者，腎臟表現(xiàn)以水腫為主，預(yù)后差；(2)抗GBM腎炎起病在前者均為青年患者，腎臟表現(xiàn)均為血尿，預(yù)后好；(3)抗GBM腎炎與腎小球膜性病變同時被發(fā)現(xiàn)者年齡16～71歲，腎臟表現(xiàn)為血尿或水腫為主，約半數(shù)患者腎臟進入終末期腎病(ESRD)或死亡，約半數(shù)患者治愈。本例患者為青年男性，抗GBM腎炎與腎小球膜性病變同時被發(fā)現(xiàn)，臨床存在肉眼血尿及腎病范圍蛋白尿，經(jīng)甲潑尼龍沖擊(共4g)及雙重血漿濾過治療，病情明顯改善，由于時間短，具體預(yù)后有待以后隨訪觀察。

表1 抗GBM腎炎合并腎小球膜性病變文獻報道匯總

抗GBM腎炎合并膜性腎病的發(fā)病機制尚不明了。抗GBM腎炎的發(fā)病主要是針對GBM Ⅳ型膠原α3和α5鏈非膠原區(qū)(NC1)的自身抗體產(chǎn)生[11]。膜性腎病的發(fā)病機制可能與針對腎小球足細胞分子、種植在上皮側(cè)的外源性抗原的抗體或者循環(huán)免疫復(fù)合物沉積相關(guān)。GBM上皮側(cè)免疫復(fù)合物的沉積可能使GBM受損、抗原釋放，或者隱藏的抗原位點暴露，抗GBM抗體與之結(jié)合；同樣，抗GBM抗體介導(dǎo)的腎臟損傷使抗原釋放，上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積。近年發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性膜性腎病中，抗磷脂酶A2受體抗體常陽性，繼發(fā)性膜性腎病則多為陰性[12]。本文報道的病例血清抗磷脂酶A2受體抗體陰性，高度提示該例患者為繼發(fā)性膜性腎病。由于抗磷脂酶A2受體抗體于2009年首次報道[13]，目前抗GBM腎炎合并膜性腎病的病例尚未見該抗體檢測結(jié)果的報道。特發(fā)性膜性腎病IgG亞型為IgG4沉積為主，而繼發(fā)性膜性腎病(如狼瘡性腎炎)則以IgG1沉積為主。Hoshino等[14]報道1例患者首次活檢IgG1線狀沉積為主，IgG4顆粒狀沉積為主，經(jīng)治療后病情穩(wěn)定，1年后重復(fù)活檢腎組織免疫熒光IgG1線狀沉積及IgG4顆粒狀沉積強度減弱，電鏡下電子致密物吸收，提示可能腎小球上皮側(cè)沉積物為繼發(fā)的免疫反應(yīng)。該患者免疫熒光IgG亞型以IgG1線狀沉積為主，IgG4顆粒狀沉積為主，與上述報道病例相類似。

總之，該患者青年男性，臨床表現(xiàn)為急進性腎炎綜合征伴大量蛋白尿、低蛋白血癥，血清抗GBM抗體陽性，組織學(xué)為新月體腎炎合并膜性腎病，免疫病理IgG呈線狀及顆粒狀沉積于毛細血管袢，超微結(jié)構(gòu)GBM上皮側(cè)電子致密物沉積等特點，最終診斷為抗GBM腎炎合并膜性腎病，對于這類患者免疫熒光和外周血抗GBM抗體檢測意義重大。

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