降鈣素原對(duì)急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價(jià)值研究

茅國(guó)峰，何秋麗，徐 兵

快速診斷菌血癥一直以來是臨床科室面臨的棘手問題，在急診科更是突出[1]。監(jiān)護(hù)病房患者多長(zhǎng)期使用激素，免疫功能低下，加上各種侵入性操作的反復(fù)實(shí)施，更易發(fā)生敗血癥和感染性休克[2]。急診監(jiān)護(hù)病房(ECU)作為第一時(shí)間接觸和收治各種發(fā)熱患者的科室，其對(duì)菌血癥的早期診斷尤為重要。目前，臨床用于評(píng)估可能存在菌血癥的檢查方法主要是外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等，血培養(yǎng)是診斷菌血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但一次培養(yǎng)至少需要24～48 h，因此快速簡(jiǎn)便的診斷方法成為研究熱點(diǎn)。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，在健康人的外周血中水平很低，但當(dāng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的細(xì)菌感染時(shí)，血清PCT水平會(huì)明顯升高[3]。本研究旨在探討PCT對(duì)急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年1—12月紹興市人民醫(yī)院ECU收治的急性發(fā)熱(體溫≥38 ℃)患者215例。排除標(biāo)準(zhǔn)：創(chuàng)傷后第1天及存在燒傷、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓細(xì)胞癌等可能引起PCT升高因素者。

1.2 方法

1.2.1 試劑與儀器 Maglumi 2000 Plus全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀與專用原裝試劑盒(購(gòu)于深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司)，全自動(dòng)連續(xù)性檢測(cè)系統(tǒng)BacT/Alert3D血培養(yǎng)儀及配套血培養(yǎng)瓶(包括FA成人需氧中和抗生素培養(yǎng)瓶、FN成人厭氧中和抗生素培養(yǎng)瓶)(購(gòu)于法國(guó)生物梅里埃公司)，Vitek Ⅱ微生物全自動(dòng)鑒定儀(購(gòu)于法國(guó)生物梅里埃公司)，API生化鑒定系統(tǒng)(購(gòu)于法國(guó)生物梅里埃公司)。

1.2.2 血培養(yǎng) 于患者寒顫高熱時(shí)采集靜脈血10～20 ml注入血培養(yǎng)瓶，送檢時(shí)間不超過24 h，將血培養(yǎng)瓶置于BacT/Alert3D血培養(yǎng)儀中。儀器發(fā)出陽(yáng)性報(bào)警時(shí)，將培養(yǎng)液接種于血平板、麥康凱平板或厭氧血平板上于35 ℃培養(yǎng)或接種于沙保弱平板于25 ℃培養(yǎng)。待菌落形成后用Vitek Ⅱ微生物全自動(dòng)鑒定儀及API生化鑒定系統(tǒng)對(duì)病原菌進(jìn)行鑒定。如果從單一的血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)出凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌、棒狀桿菌、芽孢桿菌或丙酸桿菌，則被視為污染菌。

1.2.3 PCT檢測(cè) 入院后第2天晨起采集患者外周靜脈血3 ml，置于非抗凝管。采用Maglumi 2000 Plus全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀與專用原裝試劑盒定量檢測(cè)PCT，試劑盒推薦PCT陽(yáng)性臨界值為0.5 ng/ml，操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 檢測(cè)WBC和CRP。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 215例患者中，有10例患者(燒傷、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓細(xì)胞癌)被排除，5例血培養(yǎng)陽(yáng)性瓶培養(yǎng)出凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌和枯草芽孢桿菌者也被排除，最終納入200例患者，其中男124例，女76例；年齡5～88歲，平均(51.9±18.7)歲。根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果，55例患者被診斷為菌血癥(菌血癥組)，120例局部感染但未造成菌血癥者作為局部感染組，25例非感染性疾病患者(包括自身免疫疾病以及腫瘤)作為非感染性疾病組。3組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組PCT、CRP、WBC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中菌血癥組PCT分別高于局部感染組和非感染性疾病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=975.5、257.5，P<0.01，見表1)。

表1 3組患者基本資料比較Table 1 Comparison of general data among 3 groups

2.2 菌血癥組細(xì)菌檢出情況及PCT、CRP和WBC比較 各菌種間PCT、CRP、WBC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；革蘭陽(yáng)性球菌感染患者PCT高于革蘭陰性桿菌感染患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=171.5，P<0.05，見表2)。

表2 菌血癥組細(xì)菌檢出情況及PCT、CRP和WBC比較Table 2 Comparison of PCT，CRP and WBC in different pathogen in bacteremia group〔M(P25,P75)〕

2.3 局部感染組不同感染部位PCT、CRP和WBC比較 不同感染部位患者PCT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同感染部位患者CRP、WBC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.4 PCT對(duì)急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價(jià)值 PCT診斷急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的靈敏度為67.3%，特異度為73.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為49.3%，陰性預(yù)測(cè)值為85.6%，準(zhǔn)確度為72.0%(見表4)。

2.5 PCT、CRP、WBC對(duì)急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的預(yù)測(cè) PCT、CRP、WBC預(yù)測(cè)急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.845、0.716、0.702(見表5、圖1)。

2.6 不同臨界值PCT對(duì)急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價(jià)值 以十分位數(shù)為間隔的九個(gè)值作為PCT臨界值，當(dāng)以0.4 ng/ml為臨界值時(shí)，靈敏度為89.1%，特異度為62.8%，Youden指數(shù)為0.519(見表6)。

表3 局部感染組不同感染部位PCT、CRP和WBC比較〔M(P25,P75)〕Table 3 Comparison of PCT，CRP and WBC in different infected site patients in localized infection group

表4 PCT對(duì)急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價(jià)值Table 4 Diagnostic value of PCT for bacteremia in acute fover patients

表5 PCT、CRP、WBC對(duì)急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 5 Prediction value of PCT，CRP，WBC for bacteremia in acute fever patients

圖1 PCT、CRP、WBC預(yù)測(cè)急性發(fā)熱患者發(fā)生菌血癥的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PCT，CRP，WBC to predict the bacteremia in acute fever patients

表6 不同臨界值PCT對(duì)急性發(fā)熱患者菌血癥的診斷價(jià)值Table 6 Diagnostic values of PCT for bacteremia in acute fever patients at different cut-off determined

3 討論

Wisplinghoff等[4]報(bào)道，在美國(guó)，每年有超過500 000人罹患菌血癥并導(dǎo)致了較高的病死率。菌血癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為血培養(yǎng)，然而血培養(yǎng)耗時(shí)、缺乏敏感性及細(xì)菌污染等問題一直困擾著臨床和實(shí)驗(yàn)室工作人員[1]。長(zhǎng)期以來，菌血癥的診斷依賴于臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，如CRP和外周血WBC，但這些檢查缺乏菌血癥早期診斷的準(zhǔn)確性。

在局部感染、病毒感染、慢性非特異性炎癥等疾病時(shí)，PCT水平不增加或輕微增加，而只在嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性感染，如膿毒癥、創(chuàng)傷及急慢性重癥肺炎時(shí)血清中的PCT水平才會(huì)顯著升高[5-7]，這些患者在ECU尤為常見。因此，PCT成為早期診斷菌血癥和決定初始抗菌治療的有用指標(biāo)；此外，在抗菌藥物治療后，PCT水平的連續(xù)監(jiān)測(cè)可以限制不必要的抗生素使用，從而防止產(chǎn)生新的耐藥菌株出現(xiàn)[8-9]。

在本研究55例菌血癥患者中，細(xì)菌感染以革蘭陽(yáng)性球菌為主，占60.0%，人葡萄球菌、頭狀葡萄球菌位居前兩位；革蘭陰性桿菌以鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌最常見，與Kim等[8]研究結(jié)果不一致，可能是由于地區(qū)差異和患者所患疾病不同所致。本研究結(jié)果顯示，革蘭陽(yáng)性球菌感染患者PCT水平高于革蘭陰性桿菌感染患者，與Kim等[8]報(bào)道一致，但與Charles等[10]研究結(jié)果相矛盾。由于本研究菌血癥患者無論是革蘭陽(yáng)性球菌還是陰性桿菌感染樣本數(shù)均較少，因此該結(jié)果還有待大批量樣本的研究驗(yàn)證。另外，本研究結(jié)果亦顯示，6例患者感染真菌，占10.9%，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)加強(qiáng)對(duì)菌血癥中真菌的檢測(cè)和鑒定。Martini等[11]報(bào)道，真菌菌血癥在監(jiān)護(hù)病房患者中亦相當(dāng)常見，以念珠菌感染為主。同時(shí)，PCT在侵入性真菌感染時(shí)顯著升高[12]，臨床醫(yī)生應(yīng)給予高度關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，菌血癥組PCT分別高于局部感染組和非感染性疾病組，提示PCT在判斷菌血癥和局部感染及非感染性疾病時(shí)具有較好的特異性。CRP雖然缺乏診斷特異性，但其仍是已知的感染或炎癥的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，菌血癥組、局部感染組和非感染性疾病組CRP比較亦有差異，與Kim等[8]報(bào)道有所差異。經(jīng)ROC曲線分析，PCT、CRP和WBC診斷菌血癥的AUC分別為0.845、0.716和0.702，說明在區(qū)分菌血癥與非菌血癥時(shí)，CRP診斷正確率不及PCT。

在局部感染組中，患者以呼吸道感染和尿路感染為主，說明在感染這兩種疾病時(shí)更易引起PCT升高。結(jié)果顯示，不同感染疾病患者PCT比較有差異，而不同感染患者CRP、WBC比較無差異。同時(shí)，在局部感染組中雖然只有3例感染性心內(nèi)膜炎患者，但Knudsen等[13]對(duì)759例疑似感染性心內(nèi)膜炎患者的PCT作分析后得出，感染性心內(nèi)膜炎患者的PCT水平較非感染性心內(nèi)膜炎患者要高得多，菌血癥是引起感染性心內(nèi)膜炎患者PCT升高的獨(dú)立決定性因素。

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)PCT以0.5 ng/ml作為臨界值時(shí)，其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為67.3%、73.8%、49.3%和85.6%，Youden指數(shù)為0.411；而以0.4 ng/ml作為臨界值時(shí)，其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為89.1%、62.8%、47.6%、93.8%，Youden指數(shù)為0.519，AUC為0.845，與Kim等[8]報(bào)道一致。Liaudat等[14]對(duì)早期敗血癥住院患者的PCT水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)如果把PCT的臨界值定為0.2 ng/ml和0.5 ng/ml，則陰性預(yù)測(cè)值分別高達(dá)99%和95%；Riedel等[1]通過對(duì)295例急診科全身感染患者血培養(yǎng)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，186例(63.1%)血培養(yǎng)陰性患者中，PCT水平均低于0.1 ng/ml，因此建議采用0.1 ng/ml作為菌血癥與非菌血癥的PCT臨界值。

綜上所述，在排除或預(yù)測(cè)菌血癥時(shí)，相比CRP和WBC，PCT是一個(gè)更為可靠的指標(biāo)，具有高靈敏度和高特異度。同時(shí)，適當(dāng)降低PCT臨界值，其鑒別菌血癥的靈敏度將得到提升[8，10]，可以為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。

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