腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者糖代謝異常及與高腎上腺皮質(zhì)激素分泌相關(guān)性研究

張 煒，張 征，徐爾理

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腎上腺腫瘤的檢出率逐漸提高，其中大多數(shù)來源于腎上腺皮質(zhì)，尤以良性腺瘤多見。腎上腺皮質(zhì)腺瘤又分為功能性及非功能性，近年來有學(xué)者報道某些腎上腺皮質(zhì)激素高分泌性疾病患者(如原發(fā)性醛固酮增多癥、庫欣綜合征)中高血糖的患病率升高[1-3]。本研究將腎上腺醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)、皮質(zhì)醇瘤(cortisol-secreting adenoma，CSA)及無功能瘤(nonfunctional adrenal adenoma，NAA)患者作為研究對象，與原發(fā)性高血壓病患者及健康人群進行比較，了解腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者糖代謝異常情況，探討其與激素分泌的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2000—2011年在上海四一一醫(yī)院診治的APA患者65例作為APA組，CSA患者43例作為CSA組，NAA患者24例作為NAA組，另設(shè)同期在我院診治的原發(fā)性高血壓病(essential hypertension，EH)患者53例作為EH組及行健康體檢的人群40例作為對照組。各組的平均年齡分別為(48±12)、(44±9) 、(47±8)、(48±9)、(44±6)歲，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)分別為(24.0±2.0)、(24.8±2.8)、(24.4±2.4)、(24.1±2.5)、(24.0±2.5)kg/m2，男女比例分別為1.10∶1(34∶31)、0.48∶1(14∶29)、0.71∶1(10∶14)、1.12∶1(28∶25)及1.11∶1(21∶19)；各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F值分別為1.778、0.965，χ2值為5.468，P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準所有入組腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者均經(jīng)CT和(或)MRI證實腎上腺存在占位性病變。APA患者的入選標準包括高血、尿醛固酮及血漿腎素活性受抑等；CSA患者存在血、尿皮質(zhì)醇升高，血促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)受抑，并通過地塞米松抑制試驗證實；NAA患者通過血和尿醛固酮、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物檢查排除功能性病變。高血糖、糖尿病及糖調(diào)節(jié)受損的診斷標準依據(jù)1999年WHO標準[4]，空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)>6.1 mmol/L和(或)糖負荷后2 h血糖(2 hours postprandial plasma glucose，2 hPPG)>7.8 mmol/L者診斷為高血糖；FPG 6.1～7.0 mmol/L和(或)2 hPPG 7.8～11.1 mmol/L者診斷為糖調(diào)節(jié)受損；FPG>7.0 mmol/L和(或)2 hPPG>11.1 mmol/L者診斷為糖尿病?；加袊乐鼗A(chǔ)疾病者，如惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、高血壓危象等或不能按時隨訪、配合完成臨床及生化檢查者被剔除。

1.3研究方法所有APA、CSA及NAA患者均行手術(shù)治療(腹腔鏡或腹部開放手術(shù))，最終診斷得到手術(shù)病理證實。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果統(tǒng)計腎上腺腫瘤位置及直徑。實驗室檢查項目包括：血電解質(zhì)，8∶00血醛固酮，24 h尿醛固酮，8∶00臥位基礎(chǔ)及肌注速尿0.7 mg/kg(通常40 mg)并站立2 h后激發(fā)血漿腎素活性值(plasma rennin activity，PRA)[5]，8∶00及24∶00血皮質(zhì)醇，24 h尿游離皮質(zhì)醇，8∶00血ACTH。口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)：入選者8∶00-9∶00口服75 g葡萄糖粉，在服前及服后30、60、120、180 min抽血測血糖及胰島素。根據(jù)OGTT中FPG及空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)IN)結(jié)果計算胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)及胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance homeostasis，HOMA-IR)，ISI=ln〔1/(FPG×FIN)〕，HOMA-IR=(FPG×FIN)/22.5。并根據(jù)OGTT結(jié)果計算葡萄糖及胰島素曲線下面積(area under the curve of glucose and insulin，AUCG/AUCI)。

2　結(jié)果

2.1腫瘤情況APA組腎上腺腫瘤位于左側(cè)者占61.5%(40/65)，右側(cè)者占38.5%(25/65)；CSA組左右側(cè)腎上腺腫瘤者分別占51.2%(22/43)及48.8%(21/43)；NAA組腫瘤位于左側(cè)者占54.2%(13/24)，右側(cè)者占37.5%(9/24)，雙側(cè)者占8.3%(2/24)。三組CT下腫瘤直徑分為(1.7±0.4)、(2.3±0.7)及(2.4±0.8)cm(雙側(cè)腫瘤者計較大側(cè))，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.331，P<0.05)；APA組與其余兩組比較差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2血壓、血鉀、血糖情況比較5組在收縮壓、舒張壓、血鉀水平及高血糖患病率上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.3糖代謝相關(guān)指標比較5組在FIN、AUCG、AUCI、ISI、HOMA-IR上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而在FPG、2 hPPG上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.4激素水平比較5組在血/尿醛固酮、基礎(chǔ)/激發(fā)PRA、8∶00/24∶00血皮質(zhì)醇及尿皮質(zhì)醇、8∶00血ACTH上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1　5組血壓、血鉀、血糖情況比較

注：*為與APA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；△為與CSA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；▲為與EH組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；●為χ2值，余檢驗統(tǒng)計量值為F值；APA=腎上腺醛固酮瘤，CSA=腎上腺皮質(zhì)醇瘤，NAA=腎上腺無功能瘤，EH=原發(fā)性高血壓病

表2　5組糖代謝相關(guān)指標比較

注：*為與APA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；△為與CSA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；FPG=空腹血糖，2 h PPG=糖負荷后2 h血糖，F(xiàn)IN=空腹血胰島素，AUCG=葡萄糖曲線下面積，AUCI=胰島素曲線下面積，ISI=胰島素敏感指數(shù)，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)

表3　5組激素水平比較

注：*為與APA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；△為與CSA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；●為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為F值；PRA=血漿腎素活性，ACTH =促腎上腺皮質(zhì)激素

2.5糖代謝與激素水平相關(guān)性比較剔除性別、年齡及BMI的影響，Pearson相關(guān)性分析顯示，APA患者2 hPPG及AUCG與8∶00血醛固酮呈正相關(guān)(r值分別為0.250、0.289，P<0.05)，與血鉀呈負相關(guān)(r值分別為-0.301、-0.304，P<0.05)。CSA患者2h PPG與8∶00血皮質(zhì)醇呈正相關(guān)(r=0.303，P<0.05)；FPG、2 h PPG及AUCG與尿游離皮質(zhì)醇呈正相關(guān)(r值分別為0.403、0.312、0.379，P<0.05)。

為進一步驗證高血糖與高腎上腺皮質(zhì)激素分泌的相關(guān)性，根據(jù)OGTT結(jié)果將APA患者分為伴有及不伴有高血糖組進行比較，兩組在年齡〔(50±12)比(46±12)歲〕、BMI〔(24.4±2.3)比(23.7±1.6) kg/m2〕 上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為1.515、2.003，P>0.05)；但在FPG、2 hPPG、AUCG及AUCI上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)；在血醛固酮及舒張壓上差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。根據(jù)OGTT結(jié)果將CSA患者分為伴有及不伴有高血糖組進行比較，兩組在年齡〔(47±8)比(41±9)歲〕、BMI〔(25.3±2.9)比(24.4±2.8)kg/m2〕上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為3.961、1.201，P>0.05)；但在FPG、2 h PPG及AUCG上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表6)；在8∶00血皮質(zhì)醇、8∶00血ACTH上差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表7)。

表4　伴或不伴有高血糖的APA患者糖代謝相關(guān)指標比較

表5　伴有或不伴高血糖的APA患者臨床及生化相關(guān)指標比較

注：●為Z值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值

表6　伴有或不伴高血糖的CSA患者糖代謝相關(guān)指標比較

表7　伴有或不伴高血糖的CSA患者臨床及生化相關(guān)指標比較

3　討論

APA患者醛固酮分泌增多，直接作用于胰島素受體，從而使胰島素的敏感性降低；醛固酮可使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶B(Akt2)失活，從而阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；醛固酮通過下調(diào)其自身受體，抑制人類前單核細胞胰島素受體mRNA的表達及胰島素結(jié)合作用；另外，醛固酮有排鉀作用，導(dǎo)致細胞外鉀濃度降低，而細胞外鉀可刺激胰島B細胞釋放胰島素，因此APA患者對胰島B細胞的刺激作用減弱，從而使患者血糖升高，導(dǎo)致糖耐量減退，甚至糖尿病[6-7]。CSA患者糖皮質(zhì)激素分泌增加，從而促進糖原分解并抑制肝糖原合成，刺激糖異生；糖皮質(zhì)激素可通過受體后作用降低胰島素受體的親和力，導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗；糖皮質(zhì)激素通過抑制胰島素出胞過程中鈣離子內(nèi)流及胰島素原mRNA的表達，從而抑制胰島B細胞分泌胰島素，導(dǎo)致血糖升高[8]。

本組APA患者血、尿醛固酮高于其余各組，血鉀、基礎(chǔ)及激發(fā)PRA則低；CSA患者血、尿皮質(zhì)醇高于其余各組，血ACTH則低。APA及CSA患者高血糖的患病率明顯高于NAA、EH及對照組，糖代謝相關(guān)測值比較，APA及CSA患者2h PPG、FIN、AUCG、AUCI及HOMA-IR等指標呈不同程度地升高。提示在功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者中，高血糖的患病率升高。

相關(guān)性分析結(jié)果APA患者8∶00血醛固酮與2h PPG及AUCG呈正相關(guān)，血鉀與2h PPG及AUCG負相關(guān)；CSA患者8∶00血皮質(zhì)醇與2h PPG呈正相關(guān)，尿游離皮質(zhì)醇與FPG、2h PPG及AUCG呈正相關(guān)。提示功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者中血糖升高與腎上腺皮質(zhì)激素的分泌增多相關(guān)。為了進一步驗證論證高血糖與高腎上腺皮質(zhì)激素分泌的相關(guān)性，根據(jù)OGTT結(jié)果將APA及CSA患者分為伴有及不伴有高血糖組進行比較，在糖代謝相關(guān)指標比較有差異的同時，伴有高血糖的APA患者血醛固酮高于不伴有高血糖的患者；伴有高血糖的CSA患者8∶00血皮質(zhì)醇高于不伴有高血糖的患者，血ACTH則低。

綜上所述，功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者高血糖的患病率升高，從而對患者造成一定的危害，而且其原因與腎上腺皮質(zhì)激素的高分泌有關(guān)，因此對于腎上腺皮質(zhì)腫瘤應(yīng)行仔細的內(nèi)分泌檢查以明確其功能，一經(jīng)確診為功能性病變者，應(yīng)積極治療。進一步的工作可對上述患者進行隨訪，以觀察其手術(shù)摘除腫瘤，激素高分泌狀態(tài)消除后，患者高血糖的情況是否得以改善。

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