補(bǔ)充葉酸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的Meta分析

崔德軍，黃 博，王德立，任 映，楊大平

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一類(lèi)病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，常反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。UC病程越長(zhǎng)，癌變風(fēng)險(xiǎn)越高。目前，臨床上多采用定期內(nèi)鏡檢查和腸黏膜活檢以監(jiān)測(cè)UC癌變，但有關(guān)這種監(jiān)測(cè)措施可延長(zhǎng)UC患者生存期的明確證據(jù)較少[1-2]。因此，在探索治愈UC藥物和UC癌變分子學(xué)生物標(biāo)志物的同時(shí)，藥物預(yù)防UC癌變也是一項(xiàng)重要措施。研究表明，葉酸可維持DNA甲基化和DNA前體穩(wěn)態(tài)，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞增殖，可能會(huì)減少UC癌變風(fēng)險(xiǎn)[3]，但補(bǔ)充葉酸是否為UC癌變的保護(hù)性因素仍存在爭(zhēng)議[4]。本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)補(bǔ)充葉酸對(duì)UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，為藥物預(yù)防UC癌變提供證據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，語(yǔ)種不限。(2)研究?jī)?nèi)容：補(bǔ)充葉酸與UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生的關(guān)系，統(tǒng)計(jì)方法準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，提供比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)。(3)暴露因素：包含葉酸的藥物。(4)結(jié)局指標(biāo)：UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生發(fā)生率。(5)排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不全及質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、EMBase、ISI數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2012年12月；同時(shí)手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及國(guó)內(nèi)外重要胃腸病會(huì)議摘要，如美國(guó)消化疾病周(DDW)、亞太消化疾病周(APDW)等。檢索詞：“inflammatory bowel disease”，“ulcerative colitis”，“folic acid”，“high risk”，“炎癥性腸病”，“潰瘍性結(jié)腸炎”，“葉酸”，“高危因素”。

1.3數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì)并制定統(tǒng)一的資料提取表。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，若有意見(jiàn)分歧則由第3名研究者參與討論并最終解決分歧；數(shù)據(jù)缺失時(shí)與文獻(xiàn)作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)(5.0版)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]，主要包括4個(gè)方面：(1)分配方法；(2)研究設(shè)計(jì)是否有平衡基線情況；(3)對(duì)影響預(yù)后因素的描述；(4)調(diào)節(jié)潛在偏倚的方法。A級(jí)：以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)皆滿(mǎn)足，偏倚可能性最小。B級(jí)：以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中任何1條或多條僅部分滿(mǎn)足，存在中度偏倚可能性。C級(jí)：以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中任何1條或多條完全不滿(mǎn)足，存在高度偏倚可能性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量為OR，計(jì)算其95%CI。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。P>0.1，I2≤50%表示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型；P≤0.10，I2>50%表示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性過(guò)大(I2>75%)，則需分析異質(zhì)性原因和來(lái)源，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，甚至放棄Meta分析。合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)采用Z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制倒漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程初檢出文獻(xiàn)330篇，手工檢索到相關(guān)文獻(xiàn)27篇，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文后排除綜述、基礎(chǔ)研究、重復(fù)文獻(xiàn)及結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終共納入4篇文獻(xiàn)[6-9]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的4篇文獻(xiàn)均為外文文獻(xiàn)，研究地區(qū)均在美國(guó)，其中3個(gè)為病例對(duì)照研究，1個(gè)為隊(duì)列研究；發(fā)生UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生88例(病例組)，未發(fā)生UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生223例(對(duì)照組)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：A級(jí)2個(gè)，B級(jí)2個(gè)(見(jiàn)表1)。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

納入文獻(xiàn)研究時(shí)間研究類(lèi)型病例組總例數(shù)　補(bǔ)充葉酸例數(shù)對(duì)照組總例數(shù)　補(bǔ)充葉酸例數(shù)質(zhì)量評(píng)價(jià)Lashner等[6]1989年病例對(duì)照研究3566423B級(jí)Lashner等[7]1993年病例對(duì)照研究626123B級(jí)Lashner等[8]1997年隊(duì)列研究2996830A級(jí)Tang等[9]2010年病例對(duì)照研究1833018A級(jí)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生發(fā)生率病例組補(bǔ)充葉酸者20例，對(duì)照組補(bǔ)充葉酸者94例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯(χ2=3.48，I2=14%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，補(bǔ)充葉酸者UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生發(fā)生率低于未補(bǔ)充葉酸者〔OR=0.40，95%CI(0.22，0.70)，P=0.002，見(jiàn)圖2〕。

2.3.2發(fā)表偏倚因納入研究數(shù)量較少，未能繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。

圖2補(bǔ)充葉酸與否對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型增生發(fā)病的影響

Figure2Effect of folate supplementation on the incidence of cancer and dysplasia in patients with ulcerative colitis

3　討論

UC是一種病因尚不明確的結(jié)直腸慢性非特異性炎癥性疾病，是炎癥性腸病中常見(jiàn)的一種類(lèi)型，多呈反復(fù)發(fā)作的慢性病程。UC患者癌變風(fēng)險(xiǎn)為正常人的2.4倍，男性、幼年發(fā)病和廣泛性結(jié)腸炎患者癌變風(fēng)險(xiǎn)增加[10]，起病10年、20年和30年后UC癌變率分別為2%、8%和18%[11]，防治UC癌變是臨床上面臨的難題。UC患者葉酸攝入減少，腸道吸收功能差，加上服用柳氮磺吡啶可干擾葉酸吸收，葉酸排出量增加，UC患者常有葉酸不足[8，12]。葉酸不足可造成UC癌變風(fēng)險(xiǎn)增加[7，13]，但補(bǔ)充葉酸能否防治UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生仍然存在爭(zhēng)議[14]。

本研究通過(guò)計(jì)算機(jī)全面地檢索補(bǔ)充葉酸與UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生關(guān)系的文獻(xiàn)，最終納入了4個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其中3個(gè)為病例對(duì)照研究，1個(gè)為隊(duì)列研究，均為外文文獻(xiàn)，研究地區(qū)為美國(guó)。因此，研究結(jié)論是否適合推廣應(yīng)用于我國(guó)UC患者還需慎重看待。研究的設(shè)計(jì)類(lèi)型可出現(xiàn)選擇性偏倚，回顧性研究論證強(qiáng)度較弱，并且研究配對(duì)受多種因素的限制，具有一定局限性。本研究納入的4個(gè)文獻(xiàn)中2個(gè)為B級(jí)質(zhì)量，2個(gè)為A級(jí)質(zhì)量，存在中度偏倚可能性。雖然異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的4個(gè)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不明顯，但各研究的葉酸劑量、療程不完全一致，仍存在一定異質(zhì)性。

本研究進(jìn)行的Meta分析結(jié)果表明，補(bǔ)充葉酸可減少UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生發(fā)生率，與Diculescu等[15]的研究結(jié)果相似。但由于部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，未針對(duì)葉酸劑量與UC癌變的不同階段進(jìn)行相關(guān)分析，補(bǔ)充葉酸與UC癌變之間是否存在量效關(guān)系有待進(jìn)一步研究。而Meta分析為二次研究，在研究設(shè)計(jì)、資料收集、質(zhì)量評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析中可能存在偏倚，需正確客觀看待其本身的局限性[16-17]。

總之，本研究結(jié)果表明，補(bǔ)充葉酸有助于降低UC相關(guān)結(jié)直腸癌和非典型性增生發(fā)生率，但由于觀察性研究存在方法學(xué)上的局限性，應(yīng)慎重對(duì)待本研究結(jié)論。今后有必要開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)格控制混雜因素的前瞻性隊(duì)列研究或大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

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