中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的Meta評(píng)價(jià)

楊 敏，楊東東，肖 文

流行病學(xué)調(diào)查資料表明，我國(guó)抑郁癥患病率為10‰～15‰。根據(jù)抑郁癥社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)組織的研究結(jié)果，我國(guó)每年的抑郁癥疾病負(fù)擔(dān)至少為300億人民幣，占精神疾病負(fù)擔(dān)的47%，在中國(guó)疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)排位中居第二位。單純的西藥治療抑郁癥花費(fèi)較高、易產(chǎn)生依賴(lài)、治療周期長(zhǎng)、停藥后易復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期服藥副作用明顯，令患者難以堅(jiān)持服藥。因此現(xiàn)今中西醫(yī)結(jié)合治療備受廣大醫(yī)者及患者的關(guān)注，臨床試驗(yàn)研究結(jié)果多表明中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療更能提高治療療效、減少不良反應(yīng)。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的臨床療效和安全性，本研究檢索中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行Meta分析，以尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，判定中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西藥治療相比是否能夠提高抑郁癥的臨床治療療效及減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類(lèi)型：所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；(2)研究對(duì)象：需符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)中所選患者無(wú)嚴(yán)重的軀體疾病及內(nèi)分泌疾?。?3)干預(yù)措施：對(duì)照組使用西藥抗抑郁藥物(種類(lèi)不限)，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥治療，中藥可包括水煎劑、成藥、制劑、提純注射制劑；(4)預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確，至少包括漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分(以具體評(píng)分或以痊愈、顯效、有效、無(wú)效表示)、有效率、治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率中的一項(xiàng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)研究病例無(wú)明確公認(rèn)的診斷及測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)；(3)數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲得數(shù)據(jù)；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)組間基線資料有差異或無(wú)可比性。

1.2 文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)提取 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、清華同方中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索發(fā)表時(shí)間范圍為2010-01-01—2012-07-10。中文檢索詞：抑郁、中西醫(yī)、中藥、中醫(yī)；并運(yùn)用布爾邏輯詞進(jìn)行組合，分別檢索。外文檢索詞：Depressiveness，Chinese and Western medicine，Traditional Chinese medicine；并運(yùn)用布爾邏輯詞進(jìn)行組合，分別檢索MEDLINE;同時(shí)在臨床試驗(yàn)報(bào)告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。手工檢索《中醫(yī)雜志》。

文獻(xiàn)的篩檢和數(shù)據(jù)提取由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文題、摘要和全文，剔除重復(fù)發(fā)表和資料不全的文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選研究并提取資料，提取數(shù)據(jù)輸入Excel供分析使用。臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.20評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：(1)隨機(jī)分組序列產(chǎn)生方法；(2)是否分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)是否存在不完整資料偏倚；(5)是否選擇性報(bào)道結(jié)果；(6)是否存在其他影響真實(shí)性的因素。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成。數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)不一致處由第三位研究者協(xié)助裁決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，兩者效應(yīng)量均用95%CI表示。在臨床和方法學(xué)具有一致性的前提下，通過(guò)RevMan 5.0提供的方法進(jìn)行異質(zhì)性分析，以P值及I2值評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，一般認(rèn)為，I2>50%提示存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性；P>0.1表示研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相反，P<0.1表示研究間存在異質(zhì)性。若各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在異質(zhì)性，則應(yīng)考察異質(zhì)性的來(lái)源，進(jìn)行亞組分析或應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按檢索策略和資料收集方法，共查到中文文獻(xiàn)335篇，均為期刊論文。英文文獻(xiàn)為12篇，其中3篇為英文摘要，有相應(yīng)中文全文對(duì)應(yīng)。具體文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)17篇，納入研究對(duì)象1 378例，其中試驗(yàn)組為694例，對(duì)照組684例。單個(gè)研究樣本量為30～72例；發(fā)表時(shí)間為2010—2012年；診斷標(biāo)準(zhǔn)：15篇[2-10，12-17]文獻(xiàn)參考中國(guó)《精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》(CCMD-3)，2篇[2，11]文獻(xiàn)按照《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》(ICD-10)的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)證型：11篇[2-4，6，8，10-12，15-17]文獻(xiàn)明確說(shuō)明了納入病例的中醫(yī)證型，余文獻(xiàn)未報(bào)道。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) (1)隨機(jī)方法：納入的17篇研究均提及“隨機(jī)”字樣，其中2篇[12，14]采用隨機(jī)數(shù)字表，其余15篇提及隨機(jī)但未描述具體隨機(jī)方法。(2)分配隱藏：17篇均未描述隨機(jī)隱藏方法。(3)盲法：17篇均未描述盲法。(4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：2 篇[6，15]報(bào)告了失訪、退出、剔除例數(shù)及其原因，其余15篇未提及失訪和退出及其處理方式。(5)選擇性報(bào)告結(jié)局：17篇均未提示是否選擇性報(bào)告結(jié)局。

2.3 有效性和安全性評(píng)價(jià)

2.3.1 臨床療效 共有14篇[1-2，4，6，8-17]研究采用了有效率評(píng)價(jià)臨床療效，其中12篇[1-2，4，6，9-15]文獻(xiàn)以HAMD量表評(píng)分減分率為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；其中3篇[8，16-17]參考國(guó)家中醫(yī)管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。1篇[17]同時(shí)使用了以上兩種療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.89，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組臨床療效高于單純西藥治療組〔RR=3.13，95%CI(2.16，4.53)，見(jiàn)圖2〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Figure1 Flow chart showing number of studies identified by searches，reports excluded and number of studies included

圖2 中西醫(yī)結(jié)合與單純西藥治療抑郁癥的臨床療效比較

Figure2 Comparison of efficacy between integrative medicine group and western medicine group

2.3.2 HAMD評(píng)分 納入的17篇研究均采用了HAMD評(píng)分方法。研究分析結(jié)果顯示數(shù)據(jù)存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=99%)。經(jīng)Meta回歸分析，嘗試進(jìn)行亞組分析后并不能降低亞組內(nèi)的異質(zhì)性。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合合治療較單純西藥治療更能減低患者的HAMD評(píng)分〔WMD=3.55，95%CI(2.64，4.47)，見(jiàn)圖3〕。

2.3.3 不良反應(yīng) 有9篇[2-3，5，8-9，11-12，15，17]研究報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的不良反應(yīng)。出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括頭暈、惡心、口干、便秘、食欲減退、心悸、出汗等，均程度較輕，未經(jīng)特殊處理自行緩解。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.50，I2=0，提示各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 合并分析顯示與對(duì)照組相比較中西醫(yī)結(jié)合治療不良反應(yīng)發(fā)生更少〔RR=0.24，95%CI(0.16，0.35)，見(jiàn)圖4〕。

表1 納入研究的基本特征

注：結(jié)局指標(biāo)：1=HAMD評(píng)分，2=不良反應(yīng)，3=中醫(yī)證候；SSRIs=選擇性五羥色胺再攝取抵制劑

圖3 中西醫(yī)結(jié)合與單純西藥治療抑郁癥的HAMD評(píng)分比較

Figure3 Comparison of HAMD score between integrative medicine group and western medicine group

圖4 中西醫(yī)結(jié)合與單純西藥治療抑郁癥的不良反應(yīng)比較

Figure4 Comparison of adverse reactions between integrative medicine group and western medicine group

2.4 發(fā)表偏倚分析 以臨床療效為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，了解有無(wú)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示圖形基本對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小(見(jiàn)圖5)。

圖5 中西醫(yī)結(jié)合與單純西藥治療抑郁癥的臨床療效漏斗圖

Figure5 The funnel plot of integrative medicine group compared with western medicine alone

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Meta分析結(jié)果表明：(1)中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥與單純西藥相比其臨床療效更顯著；(2)中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療更能降低患者的HAMD評(píng)分；(3)中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥發(fā)生的不良反應(yīng)較單純西藥治療少。

但是本系統(tǒng)評(píng)價(jià)依然存在著局限性。在證據(jù)強(qiáng)度方面，所納入的17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Jadad記分有2篇為3分，2篇為2分，其余均為1分，總體研究質(zhì)量較低；大多數(shù)試驗(yàn)只描述采用隨機(jī)分組，未詳細(xì)描述隨機(jī)化和隨機(jī)分配隱藏的操作方法；17篇研究均未提及盲法的應(yīng)用，多篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)組和對(duì)照組服用的藥物外形不一致，不能良好地實(shí)施盲法；2篇研究報(bào)告了失訪、退出、剔除例數(shù)及其原因，其余15篇未提及失訪和退出及其處理方式，但從試驗(yàn)前后的病例數(shù)情況來(lái)看，可能沒(méi)有發(fā)生失訪和退出；多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的樣本量偏小，沒(méi)有找到大樣本、多中心的協(xié)作研究，且沒(méi)有一項(xiàng)試驗(yàn)提及樣本量的估算，這樣就容易影響檢驗(yàn)效能，降低了結(jié)果的真實(shí)性和可靠性；部分文獻(xiàn)沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明組間基線情況，難以判定組間的可比性。以上幾個(gè)方面均可能直接增加研究的選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量性偏倚，容易造成陽(yáng)性結(jié)局和夸大療效。療效判定方面，12篇文獻(xiàn)以HAMD量表評(píng)分減分率為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；3篇參考國(guó)家中醫(yī)管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。1篇同時(shí)使用了以上兩種療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?？偟膩?lái)說(shuō)，療效評(píng)定指標(biāo)較統(tǒng)一，對(duì)結(jié)論分析的影響較小。

總之，中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥較單純西藥更能提高臨床療效、減少HAMD評(píng)分，且不良反應(yīng)發(fā)生率更少。但是考慮到所納入的研究樣本量較小且多未能實(shí)施盲法，故今后有必要進(jìn)行更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的有效性和安全性。

1 唐艷，王小龍，徐玉春，等，中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(12)：1327-1328.

2 楊靜娟，王紹臣，古俊蕊.中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥臨床研究[J].光明中醫(yī)，2011，26(12)：2509-2510.

3 陳琴.中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的研究[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2011，23(20)：2530-2531.

4 鄧盛柞.柴胡疏肝散加味結(jié)合西酞普蘭治療抑郁癥的療效觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19(12)：81-82.

5 楊紅娜，王騫，姜琳，等，保神湯合氟西汀治療抑郁癥的臨床研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2010，38(5)：108-109.

6 馬曉燕，薛蕾，程洪燕.抑郁癥的中西醫(yī)綜合干預(yù)臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥，2010，27(2)：101-102.

7 韓衛(wèi)軍.安神補(bǔ)心丸對(duì)輔助治療抑郁癥44例[J].陜西中醫(yī)，2012，33(6)：665-666.

8 劉冰，王松齡.解郁安神方聯(lián)合西酞普蘭治療抑郁癥60例[J].中醫(yī)研究，2010，23(10)：42-44.

9 黃賽忠，王玨.疏郁安神膠囊聯(lián)合鹽酸氟西汀治療抑郁癥32例臨床研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2011，43(9)：26-27.

10 郭艷青，蘇亞妹.中西醫(yī)結(jié)合治療肝氣郁結(jié)型抑郁癥30例[J].中醫(yī)研究，2010，7(23)：46-47.

11 毛稚霞，李根起，楊媛，等.解郁湯聯(lián)合氟西汀治療肝郁脾虛型抑郁癥30例臨床研究[J].河北中醫(yī)，2012，34(2)：223-225.

12 周夢(mèng)煜.疏肝解郁湯聯(lián)合西酞普蘭治療抑郁癥40例[J].中醫(yī)研究，2012，25(3):33-34.

13 邱志潔，鄒錦山.舒肝解郁膠囊與黛力新治療中度抑郁癥的療效對(duì)照觀察[J].光明中醫(yī)，2011，26(7)：1374-1376.

14 蔡艷，李斌.中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥72例臨床觀察[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2011，13(4)：427-428.

15 徐多思，閏詠梅.中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥40例[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，34(2)：54-55.

16 宿獻(xiàn)周，張慶虎，何曉晨.中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥30例[J].光明中醫(yī)，2011，26(2)：336-337.

17 郭小青，諶琦，王李雯，等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝郁痰熱型抑郁癥30例[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，33(5)：45-46.