含羥基喜樹堿的預(yù)激方案誘導(dǎo)治療高危骨髓增生異常綜合征及骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病的療效觀察

王石松

骨髓增生異常綜合征是一組起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，高危骨髓增生異常綜合征(MDS)是依據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)評分為1.5分及以上的MDS患者，短時間易轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病，耐藥性高，預(yù)后差。DNA甲基化抑制劑等藥物因價格昂貴多數(shù)患者難以承受，而高危MDS多為老年患者不適宜行異基因造血干細胞移植，所以化療仍是高危MDS和MDS轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病(AML)的主要治療手段，而強烈誘導(dǎo)化療副作用大，患者不能耐受。本研究觀察了CHG(羥基喜樹堿聯(lián)合阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子)預(yù)激方案治療高危MDS及MDS轉(zhuǎn)化的AML的療效及不良反應(yīng)，并與CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子)方案進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2008年4月—2012年5月我院收治的51例高危MDS和10例MDS轉(zhuǎn)化的AML的患者，所有患者經(jīng)骨髓細胞學(xué)涂片、骨髓活檢、免疫學(xué)分型及細胞遺傳學(xué)檢查確診，IPSS評分≥1.5分，參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]確診。按化療方案分為：CHG組32例〔難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)17例、難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)化型(RAEB-T)10例、MDS轉(zhuǎn)化的AML 5例〕，其中男19例，女13例；年齡21～84歲(中位年齡61.2歲)；病程最長16個月。CAG組29例(RAEB 14例，RAEB-T 10例，MDS轉(zhuǎn)化的AML 5例)，其中男17例，女12例；年齡19～81歲(中位年齡58.5歲)；病程最長17個月。兩組患者在性別(χ2=0.0036)、年齡(u=0.9203)、病程(t=0.4882)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 化療方案 CHG方案：羥基喜樹堿4 mg+5%葡萄糖溶液500 ml，靜脈滴注5 h以上，1次/d，連續(xù)14 d，阿糖胞苷25 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注1 h，1次/12 h，連續(xù)14 d，粒細胞集落刺激因子300 μg/d，化療前1 d開始皮下注射，直到化療結(jié)束。CAG方案：阿克拉霉素10 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)8 d，阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子用法及用量同CHG方案?；?1～14 d復(fù)查骨髓，骨髓增生活躍或原始細胞≥10%者延長化療，白細胞≥20×109/L時停用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。

1.3 支持治療 同時給予保肝止吐護胃、護心水化及堿化尿液治療?；熐?、化療結(jié)束時行血常規(guī)，肝、腎功能和電解質(zhì)，心電圖，胸片，B超，骨髓細胞學(xué)檢查；化療前行免疫分型和細胞遺傳學(xué)檢查。開始化療后每2 d復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白(Hb)<70 g/L或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞，血小板≤15×109/L時輸注血小板。如果存在感染、出血或使用抗生素等因素，血小板≤20×109/L時輸注血小板，中性粒細胞<1×109/L時入住無菌床，給予肛周及口腔護理。每天觀察臨床癥狀體征，體溫>38 ℃或較基礎(chǔ)體溫升高1 ℃排除藥物熱時，給予血培養(yǎng)及尿細菌學(xué)檢查，同時給予抗生素治療，5 d無效者加用抗真菌藥物。

1.4 緩解后治療 完全緩解的患者，應(yīng)用常規(guī)化療方案鞏固和強化治療。包括：HA(三尖衫酯堿+阿糖胞苷)、DA(柔紅霉素+阿糖胞苷)、AA(阿克拉霉素+阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、TA(拓撲替康+阿糖胞苷)、IA(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)、EA(足葉乙甙+阿糖胞苷)等，1個療程未達完全緩解(CR)者，換用其他方案。

1.5 結(jié)果評價 療效參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]，分為CR、部分緩解(PR)和血液學(xué)改善，有效率=CR+PR+血液學(xué)改善。不良反應(yīng)采用世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定的化療不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 經(jīng)1個療程治療后，CHG組32例患者中CR 14例，PR 7例，血液學(xué)改善1例，有效率68.8%；CAG組患者中CR 12例，PR 6例，血液學(xué)改善3例，有效率72.4%。兩組組CR率和有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 毒副作用 兩組患者的各項毒副作用發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。兩組均未發(fā)生治療相關(guān)死亡，惡心、食欲減退均能耐受。CHG組2例患者出現(xiàn)尿痛、血尿，停藥1周后消失，3例出現(xiàn)重度感染，1例出現(xiàn)真菌感染；CAG組2例患者出現(xiàn)重度感染，但均得到控制。

2.3 隨訪情況 CHG組14例CR患者中3例因心律失常僅接受HA/EA方案鞏固及強化，已全部復(fù)發(fā)，平均CR時間僅5.8個月。另外11例患者交替接受HA/AA/TA/MA/IA 等方案化療，1例失訪，7例分別在3～16個月復(fù)發(fā)，3例進展為AML，平均CR時間9.6個月；4例緩解期超過6個月的復(fù)發(fā)患者中有2例取得CR，很快再次復(fù)發(fā)。CAG組12例CR患者，2例失訪，8例分別在2.6～17個月復(fù)發(fā)，2例進展為AML，平均CR時間為9.2個月。5例復(fù)發(fā)患者再用CAG方案，未取得CR，3例應(yīng)用CHG方案，1例取得CR，1例取得PR。

表1 兩組患者治療的毒副作用比較

注：*采用確切概率法

3 討論

高危MDS轉(zhuǎn)AML率高，且多為老年患者，多合并其他系統(tǒng)疾病，對強烈化療不能耐受。Jackson等[2]報道使用強烈誘導(dǎo)化療相關(guān)死亡率高達22%。日本學(xué)者Yamada等[3]于1995年使用CAG預(yù)激方案治療老年難治復(fù)發(fā)AML，取得了良好療效。Cheson等[4]用CAG方案治療老年RAEB和RAEB-T患者，同樣取得較好療效，不良反應(yīng)較標(biāo)準(zhǔn)方案減少。國內(nèi)陳浩月等[5]應(yīng)用CAG方案治療中高危MDS總有效率81.5%，未發(fā)生化療相關(guān)死亡。馬清君等[6]聯(lián)合環(huán)孢素A和CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征總有效率82.4%。目前CAG方案已經(jīng)成為成熟的預(yù)激方案，羥基喜樹堿是從珙桐科植物喜樹中分離出來的微量生物堿，是拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，作用于細胞周期S期，能夠干擾DNA復(fù)制，為細胞周期特異性藥物。體外實驗表明羥基喜樹堿對人骨髓增生異常綜合征MUTZ1細胞具有明顯的抑制作用，并可誘導(dǎo)MUTZl細胞凋亡[7]。受此啟示：本研究用羥基喜樹堿替代阿克拉霉素組成CHG方案治療高危MDS和MDS轉(zhuǎn)化的AML，探討CHG預(yù)激方案的療效及安全性。結(jié)果顯示CHG組完全緩解率43.8%(14/32)，部分緩解21.9%(7/32)，1例取得血液學(xué)改善，總有效率68.8%。與CAG組比較完全緩解率和有效率無統(tǒng)計學(xué)差異。8例CAG方案無效的患者，嘗試換用CHG方案化療，1例取得CR，1例血液學(xué)改善，取得較好療效，這可能與羥基喜樹堿抗癌譜廣，且與其他常用抗腫瘤藥物無交叉耐藥性有關(guān)[8]。與CAG組比較，CHG組未發(fā)生心臟和肝臟損傷，但兩方案毒副作用無顯著性差異，可能與病例較少有關(guān)。

高危MDS和MDS轉(zhuǎn)化的AML易復(fù)發(fā)，緩解后治療依然是個難題[9]。3例合并心臟病患者因蒽環(huán)類藥物的心臟毒性作用而僅用HA/EA強化治療的患者早期復(fù)發(fā)，緩解期最短者2個月，平均緩解期5.8個月。應(yīng)用含蒽環(huán)類藥物的方案鞏固化療或反復(fù)變換方案的患者完全緩解期平均9.6個月。因此對于高危MDS完全緩解的患者，應(yīng)如同急性白血病的治療理念一樣[10]，采用較強烈方案強化治療，或更換方案減少耐藥，延長生存期。

總之，對于高危MDS和MDS轉(zhuǎn)化的AML患者，CHG方案能夠取得較高的完全緩解率和有效率，粒細胞缺乏時間較短，非血液學(xué)不良反應(yīng)輕微，生存時間延長，療效肯定。是CAG之外又一可選擇的治療高危MDS患者的安全有效的方案。而且羥基喜樹堿和其他化療藥物無交叉耐藥性及心臟毒性，對于CAG方案耐藥的患者或者合并心臟病不能應(yīng)用阿克拉霉素的部分患者不失為一種好的選擇。對于CHG方案誘導(dǎo)緩解后的高危MDS和MDS轉(zhuǎn)化的AML患者應(yīng)綜合患者的整體狀況，做出全面評估，盡可能給予較強烈的方案強化治療或多種方案交替化療，同時給予積極的感染預(yù)防措施，爭取較長的CR期。

1 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007.

2 Jackson G，Taylor P，Smith GM，et al.A multicentre，open，noncmoparative phaseⅡstudy of a combination of fludarabine phosphate，cytarabine and granulocyte colonystimulating factor inrelapsed and refractory acute myeloid leukaemia and de novorefractory anaemia with excess of blasts in transformation[J].Br JHaematol，2001，112(1)：127-137.

3 Yamada K，F(xiàn)umswa S，Saitok，et al.Concurrent use of granulocyte colony stimulation fator with low dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukamia，1995，9(1)：10-14.

4 Cheson BD，Bennett JM，Kantarijian H，et al.Report of an inter-nationall working group to standardize response criteria for myelodysp lastic syndromes[J].Blood，2000，96(12)：3671-3674.

5 陳浩月，錢思軒，李建勇.CAG預(yù)激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征療效觀察[J].中華實用內(nèi)科雜志，2010，49(8)：703-704.

6 馬清君，冷青，季征，等.環(huán)孢素A聯(lián)合CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征療效分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(5)：529-530.

7 薛萌，陳寶安，邵澤葉，等.羥基喜樹堿誘導(dǎo)人骨髓增生異常綜合征細胞系MUTZ-1細胞凋亡及機制的研究[J].中華血液學(xué)雜志，2007，28(5)：344-345.

8 劉健，胥彬.羥基喜樹堿類藥物作用機制及合并治療中機制的研究[J].中國腫瘤臨床，1998，25(5)：389-392.

9 韓丹壘，郭靜明.骨髓微環(huán)境和骨髓增生異常綜合征的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(7)：2375.

10 陳鋒文.骨髓增生異常綜合征146例分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(3)：433.