單純性肥胖成人血漿纖維蛋白原與胰島素抵抗的相關(guān)性研究

鄭 青，黃嬌珍，李國(guó)棟，鐘祥旭，符先先，王永卿

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人民生活水平的提高，肥胖癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，世界范圍內(nèi)有11億人超重和肥胖，在一部分工業(yè)化國(guó)家，接近三分之二的人群超重或肥胖[1]。美國(guó)成人肥胖發(fā)生率為30%以上，女性則高達(dá)52.1%，并且增長(zhǎng)速度較快[2]。在我國(guó)肥胖的發(fā)生率雖不足5%，但在一些城市中肥胖的發(fā)生率卻高達(dá)20%[3]。單純性肥胖是指沒(méi)有發(fā)生明顯的內(nèi)分泌和代謝疾病的肥胖，Hotamisligil[4]首次提出，肥胖是由不同炎性因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種全身性的慢性炎癥性疾病，與糖尿病、高血壓、冠心病、高血脂等密切相關(guān)。纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)既是一種凝血因子，也是一種炎性標(biāo)志物，是肝臟對(duì)循環(huán)白介素6(IL-6)產(chǎn)生應(yīng)答而合成的急性期蛋白。胡怡等[5]研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)超標(biāo)能夠引起凝血方面的異常，并與肥胖程度呈正相關(guān)。但FIB與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)之間的關(guān)系，國(guó)內(nèi)尚罕見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)檢測(cè)FIB、血脂等生化指標(biāo)，探討單純性肥胖成人FIB、血脂水平與IR的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料所有受試者均來(lái)自?？谑腥嗣襻t(yī)院2012年9月—2013年3月體檢人群。根據(jù)2002年世界衛(wèi)生組織亞太地區(qū)肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，選擇單純性肥胖成人78例，按BMI分為Ⅰ度肥胖組34例，BMI(25.0～29.9)kg/m2,男15例，女19例，平均年齡(37±9)歲；Ⅱ度肥胖組30例，BMI(30.0～34.9)kg/m2，男14例，女16例，平均年齡(37±7)歲；Ⅲ度肥胖組14例，BMI(35.0～40.0)kg/m2，男6例，女8例，平均年齡(38±10)歲。單純性超重組35例，BMI(23.0～24.9)kg/m2，男19例，女16例，平均年齡(38±8)歲；健康對(duì)照組67例，BMI(18.5～22.9)kg/m2，男30例，女37例，平均年齡(37±8)歲。所有入選者均接受75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，證實(shí)為正常糖耐量，同時(shí)，肝、腎功能正常，無(wú)心血管疾病，亦無(wú)其他引起肥胖的疾病，排除妊娠、哺乳期或長(zhǎng)期口服避孕藥者。各組在年齡、性別方面均衡，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1體格指標(biāo)檢測(cè)測(cè)量受試者身高、體質(zhì)量、腰圍(肋骨下緣至髂前上嵴之間連線的中點(diǎn)經(jīng)線)、臀圍(股骨粗隆水平經(jīng)線)，并計(jì)算BMI和腰臀比(waist-hip-ratio，WHR)，BMI (kg/m2)=體質(zhì)量/(身高)2，WHR=腰圍/臀圍。

1.2.2標(biāo)本采集所有受試者均禁食8～12 h后于次晨空腹靜脈采血8 ml，2支干燥試管各注入3 ml血液，用于檢測(cè)生化指標(biāo)及空腹胰島素(FIN)，1支1∶9枸櫞酸鈉抗凝全血2 ml，用于測(cè)定FIB，3 000 r/min(離心半徑為14.2 cm)離心10 min分離上清，2 h內(nèi)檢測(cè)所有指標(biāo)。

1.2.3相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等生化指標(biāo)均采用酶法，空腹血糖(FBG)采用葡萄糖氧化酶電極法，上述項(xiàng)目測(cè)定均采用美國(guó)貝克曼Dxc800型全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑。血清FIN測(cè)定：電化學(xué)發(fā)光法，羅氏Cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑。FIB測(cè)定：Sysmex CA-7000全自動(dòng)血凝儀及其配套試劑。

1.3IR評(píng)估基礎(chǔ)狀態(tài)法：FBG與FIN比值作為胰島素敏感指數(shù)，自我平衡模型分析法(homeostasis model assessment,HOMA)。HOMA-IR=(FIN×FBG)/22.5。

2　結(jié)果

2.1單純性肥胖、超重與健康對(duì)照組的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料5組在BMI、WHR、FBG、FIN、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FIB上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表1)。FBG、FIN、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、FIB水平隨著BMI的升高呈逐漸上升的趨勢(shì)，而HDL-C則逐漸降低(見(jiàn)圖1)。

2.2各指標(biāo)的相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，F(xiàn)IB與BMI、WHR、FIN、FBG、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)(P<0.01),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；HOMA-IR與FIB、BMI、WHR、FIN、FBG、TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)(P<0.01)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.01，見(jiàn)表2)。

表1　各組間臨床及實(shí)驗(yàn)室資料比較

注：與健康對(duì)照組比較▲P<0.01；與Ⅰ度肥胖組比較△P<0.01，*P<0.05；BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，F(xiàn)BG=空腹血糖，F(xiàn)IN=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)IB=纖維蛋白原

表2　受試者各指標(biāo)相關(guān)性分析(r值)

注：▲P<0.01；-為無(wú)

圖1　各指標(biāo)均值水平趨勢(shì)

2.3FIB和HOMA-IR的多元逐步回歸分析分別以FIB和HOMA-IR為因變量，以BMI、HOMA-IR、FIN、FBG、血脂水平及FIB、BMI、FIN、FBG、血脂水平為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，提示BMI、TG是影響FIB水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)IB、BMI、FIN 、FBG、LDL-C 是HOMA-IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3　FIB 和HOMA-IR的多元逐步回歸分析

注：-為無(wú)數(shù)據(jù)

3　討論

本研究顯示，正常糖耐量單純性肥胖成人，除脂代謝異常外(TG、TC、LDL-C明顯升高，HDL-C明顯下降)，調(diào)節(jié)糖脂代謝的胰島素水平亦出現(xiàn)明顯異常，HOMA-IR與BMI呈正相關(guān)，多元逐步回歸分析結(jié)果亦顯示，BMI及LDL-C是HOMA-IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示肥胖、血脂紊亂參與IR的發(fā)生發(fā)展，單純性肥胖成人存在IR，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[7]。肥胖引起的IR以抑制肝臟葡萄糖輸出和促進(jìn)脂肪組織和肌肉葡萄糖攝取的胰島素功能受損為特點(diǎn)[8]，主要機(jī)制是：(1)慢性炎癥機(jī)制介導(dǎo)IR。脂肪蓄積，尤其是內(nèi)臟TG儲(chǔ)存增加時(shí)，可引起釋入血循環(huán)的游離脂肪酸(FFA)增多和到達(dá)脂肪細(xì)胞的氧量減少，二者共同作用誘導(dǎo)了脂肪細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)及下游目的基因的激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由此導(dǎo)致了脂肪細(xì)胞死亡和特異性的炎性反應(yīng)，IL-6、腫瘤壞死因子ɑ(TNF-ɑ)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、FIB等炎性因子分泌增多，抑制胰島素受體(IRS)正常的酪氨酸磷酸化,減弱了胰島素的作用，引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的IR[9]。(2)氧化應(yīng)激因素?；钚匝踝杂苫?ROS)過(guò)多，可以導(dǎo)致絲/蘇氨酸激酶的活化，進(jìn)而通過(guò)一系列下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降。此外，氧化應(yīng)激還通過(guò)抑制P13K p85亞基向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的激活，致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT-4)表達(dá)下調(diào)、轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，引發(fā)IR。(3)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)途徑異常，均可使胰島素刺激的組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取發(fā)生障礙、糖原合成降低，進(jìn)而導(dǎo)致IR。(4)肥胖使脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，體積增大，導(dǎo)致其分泌激素的表達(dá)增強(qiáng)或減弱，從不同層次影響胰島素的效應(yīng)，導(dǎo)致IR。

FIB是由肝細(xì)胞合成和分泌的重要凝血因子，也是一種急性時(shí)相蛋白，是慢性炎癥的標(biāo)志物之一。胡怡等[5]研究發(fā)現(xiàn)，BMI超標(biāo)能夠引起凝血方面的異常，并與肥胖程度呈正相關(guān)。本研究亦證實(shí)：FIB隨肥胖程度的增加而增長(zhǎng)，與BMI呈正相關(guān),BMI、TG是影響FIB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Verschuur等[10]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TG、TC水平較高的一組大鼠，其FIB半衰期較長(zhǎng)，認(rèn)為高血脂水平能引起血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)升高，從而降低纖溶酶原合成，影響FIB的清除，是FIB水平升高的關(guān)鍵。本研究亦發(fā)現(xiàn)：FIB與HOMA-IR呈正相關(guān)，并且是影響HOMA-IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，提示FIB參與了IR的發(fā)生發(fā)展。FIB介導(dǎo)IR可能的機(jī)制是：(1)作為炎性因子，通過(guò)作用于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)干擾IRS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制IRS正常的酪氨酸磷酸化,減弱胰島素的作用[8]；另外能降低GLUT-4 mRNA表達(dá)水平[11]，導(dǎo)致GLUT-4向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)不足，從而使肌肉組織對(duì)胰島素的刺激減弱，由此降低機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取能力而導(dǎo)致IR。(2)使內(nèi)皮功能異常而導(dǎo)致IR,內(nèi)皮功能紊亂致PAI-1增多，促使LDL-C氧化和巨噬細(xì)胞攝取氧化低密度脂蛋白，而陳曉春等[12]研究認(rèn)為，F(xiàn)IB可誘導(dǎo)PAI-1 mRNA及抗原呈劑量和時(shí)間依賴性增長(zhǎng)，PAI-1 基因表達(dá)增加，可激活NF-κB，進(jìn)一步增加炎性基因的表達(dá)，與IR密切相關(guān)。朱旅云等[13]的研究亦證實(shí)：內(nèi)皮功能障礙在IR的發(fā)生過(guò)程中具有重要意義。(3) FIB是肝臟對(duì)循環(huán)IL-6產(chǎn)生應(yīng)答而合成的急性期蛋白。IL-6可使細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑-3(SOCS-3)異位表達(dá)增加，誘導(dǎo)IRS的絲氨酸磷酸化，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化及PI3K間接抑制胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制GLUT-4和PPAR-Y基因轉(zhuǎn)錄，使葡萄糖攝取減少，還能促進(jìn)脂肪細(xì)胞降解，使FFA釋放增加，間接誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，使胰島素分泌功能發(fā)生障礙[14]。

綜上所述，單純性肥胖成人較超重及體質(zhì)量正常者存在更為嚴(yán)重的IR及高水平的FIB，F(xiàn)IB的過(guò)量表達(dá)參與并加重單純性肥胖成人IR、血脂紊亂的發(fā)生和發(fā)展。

1Malena Monteverde,Kenya Noronha,Alberto Palloni,et al.Obesity and excess mortality among the elderly in the United States and Mexico [J].Demography,2010,47(1):79-96.

2Li C,Ford ES,McGuire LC,et al.Increasing trends in waist circumference and abdominal obesity among US adults[J].Obesity(Silver Spring),2007,15(1):216-224.

3鄒大進(jìn)，吳鴻.胰島素抵抗與肥胖的關(guān)系認(rèn)識(shí)[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2009，8(3)：237-239.

4Hotamisligil GS.Inflammatory pathways and insulin action[J].Int J Obes Relat Metab Disond,2003,27(Suppl 3):53-55.

5胡怡，陳思嬌，李紅燕，等.超重及肥胖對(duì)2型糖尿病患者凝血功能及代謝指標(biāo)的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(2)：478-481.

6Choo V.WHO reassesses appropriate body-mass index for Asian population[J].Lancet,2002,360(9328):235.

7李國(guó)棟，鄭青.單純性肥胖成人血清高敏C反應(yīng)蛋白、血脂水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，33(17)：1587-1589.

8Saltiel AR,Kahn CR.Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism[J].Nature,2001,414(6865):799-806.

9張世卿,佟麗.胰島素抵抗作用發(fā)生機(jī)制及實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯窟M(jìn)展[J].中藥新藥與臨床藥理,2012,23(3):364-367.

10Verschuur M,Bekkers M,Van Erck MG,et al.Influnce of plasma triglyceride and plasma cholesterol levels on the clearance rate of fibrinogen [J].Ann N Y Acad Sci,2001,936:639-642.

11Loos RJ，Lindgren CM,Li S，et a1.Common variants near MC4R are associated with fat mass,weight and risk of obesity[J].Nature Genet,2008，40(6)：768-775.

12陳曉春,黃春,藍(lán)玉福,等.纖維蛋白原對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞t-PA 和PAI-1 mRNA 表達(dá)的影響[J].中華內(nèi)科雜志,2000,39(5):305-308.

13朱旅云,胡麗葉,李曉玲,等.內(nèi)皮功能障礙與胰島素抵抗和肥胖關(guān)系研究的七年隨診觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志,2009,17(9):679-682.

14李林娟,樊霞.炎癥因子與胰島素抵抗的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)信息,2011,24(3):331-332.