藥物洗脫支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的血管內(nèi)超聲觀察

王天松，馮旭霞，姚震

藥物洗脫支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的血管內(nèi)超聲觀察

王天松，馮旭霞，姚震

目的：通過藥物洗脫支架（DES）置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的血管內(nèi)超聲觀察，探討斑塊成分及其形成原因。

冠狀動(dòng)脈疾?。凰幬锵疵撝Ъ?；冠狀動(dòng)脈再狹窄；血管內(nèi)超聲

(Chinese Circulation Journal, 2013,28: 348.)

藥物洗脫支架 (DES)的應(yīng)用使支架內(nèi)再狹窄有所減少，但仍然有相當(dāng)比例的存在。因此，再狹窄是一個(gè)持續(xù)存在尚未完全解決的問題，其發(fā)生機(jī)制和進(jìn)展過程仍未完全闡明。本研究采用血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)檢查評(píng)價(jià)再狹窄病變，探討支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機(jī)制。

1 資料與方法

研究對(duì)象：對(duì) 2006-10 至 2012-12 我院 64 例 DES置入術(shù)后隨訪定量冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影估測(cè)狹窄＞50% 的患者進(jìn)行血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；狹窄過重或血管扭曲，血管內(nèi)超聲導(dǎo)管不能通過狹窄病變；左主干或靜脈橋血管病變；急性心肌梗死。64例中4例因支架擴(kuò)張不完全而非內(nèi)膜增生導(dǎo)致的再狹窄被排除，最終納入60例患者，其中穩(wěn)定型冠心病 25 例（SCAD 組），非 ST 段抬高的急性冠脈綜合征 35 例（NSTEACS 組）。2 組除術(shù)前肌鈣蛋白 I峰值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P＜ 0.05），其余一般臨床特征均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究方案獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)并且符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合國大會(huì)修訂的赫爾辛基宣言的精神。

表1 2 組一般臨床特征

手術(shù)方法與數(shù)據(jù)采集：冠狀動(dòng)脈造影后,選擇狹窄程度最大的一幀圖像應(yīng)用定量冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)測(cè)量狹窄程度。再狹窄定義為：血管直徑狹窄＞50%。分類[1]：I 型：病變長度≤ 10 mm，位于支架交界處未被支架覆蓋、支架內(nèi)、支架近遠(yuǎn)端邊緣處、或上述各種情況的組合；II型：病變長度＞ 10 mm，不超出支架兩端；III型：病變長度＞ 10 mm，并超出支架兩端；IV 型：再狹窄造成完全閉塞，心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI)血流 0 級(jí)。血管內(nèi)超聲檢查前，先經(jīng)指引導(dǎo)管向冠脈內(nèi)注射 0.2 mg 硝酸甘油，再將帶有 20-MHz 電子傳感器的 2.9F Eagle Eye 血管內(nèi)超聲導(dǎo)管 (Volcano Corp, Rancho Cordova, CA)沿導(dǎo)絲送至狹窄遠(yuǎn)端參考血管，使用自動(dòng)回撤裝置以 0.5 mm/s的速度邊回撤邊掃描至支架近端參考血管。

血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)分析：應(yīng)用 Volcano 血管內(nèi)超聲儀檢查支架近遠(yuǎn)端 5 mm 范圍內(nèi)的血管，每間隔 1 mm 測(cè)量 1 次。使用虛擬組織學(xué)軟件分析支架內(nèi)緣與管腔外緣之間各斑塊成分的體積、比例：纖維組織顯示為綠色，纖維脂肪組織為黃綠色，鈣化成分為白色，壞死組織為紅色。支架擴(kuò)張不完全定義為：最小支架內(nèi)面積 ＜5 mm2。薄層纖維帽硬化斑塊（TCFA)定義為[2,3]：在管腔橫截面斑塊負(fù)荷大于 40%的血管段，連續(xù)3幀血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)圖像上融合的壞死核大于斑塊面積的 10%，壞死核與管腔直接接觸，表面沒有纖維帽，鈣化少于 10%。

統(tǒng)計(jì)分析：采用 SPSS 11.0 版統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料表示為中位數(shù)及四分位數(shù)間距；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（或百分位數(shù)）表示。計(jì)量資料的比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2 組隨訪時(shí)病變基本特征比較：與 NSTEACS 組比，SCAD 組除隨訪時(shí)間較短、TCFA 發(fā)生率較低、斑塊體積較小、纖維脂肪組織比例較低、壞死組織比例較低、肌酸激酶MB同工酶水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（均 P＜ 0.05），其它病變基本特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表2

表2 2 組隨訪時(shí)病變基本特征比較

60例患者不同隨訪時(shí)間的病變基本特征比較：與隨訪時(shí)間 ＞20 個(gè)月比，隨訪時(shí)間 ＜ 20 個(gè)月除TCFA 發(fā)生率較低、斑塊體積較小、纖維脂肪組織比例較低、壞死組織比例較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（均 P＜ 0.05），其它病變基本特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表3

表3 60 例患者不同隨訪時(shí)間的病變基本特征比較

3 討論

DES時(shí)代，支架內(nèi)再狹窄仍然是一個(gè)重要的問題，尤其是在有糖尿病等高危因素存在時(shí)更加顯著[4]。Kang 等[5]的研究認(rèn)為，再狹窄的主要機(jī)制是血管內(nèi)膜過度增生。但該研究應(yīng)用的是灰階血管內(nèi)超聲檢查，因此并不能準(zhǔn)確地從影像上區(qū)分內(nèi)膜增生和新生粥樣硬化斑塊。本研究應(yīng)用了血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)技術(shù)，彌補(bǔ)了灰階血管內(nèi)超聲的缺陷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)再狹窄患者廣泛存在支架內(nèi)新生粥樣硬化斑塊現(xiàn)象，而且隨訪時(shí)間越長，新生粥樣硬化斑塊體積越大。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)揭示 DES置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制有重要意義。DES術(shù)后支架內(nèi)可形成新生粥樣硬化斑塊，這一現(xiàn)象表明，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程從未停止，從支架置入的那一刻開始，高血糖[6]、血脂異常、高血壓、內(nèi)皮功能障礙等因素促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用與支架所攜帶藥物的抑制增生作用就交織在一起，金屬支架和聚合物涂層引起的炎癥反應(yīng)也參與其中。當(dāng)藥物不能有效抑制促動(dòng)脈粥樣硬化因素的效應(yīng)時(shí)，新生粥樣硬化斑塊將逐漸形成，而且隨時(shí)間不斷進(jìn)展，成為導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的重要機(jī)制之一。根據(jù)上述推論，解決再狹窄問題首先要更多了解促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的種類及作用機(jī)制，尋找更加有效的治療手段，對(duì)已知的危險(xiǎn)因素應(yīng)進(jìn)行更加嚴(yán)格地控制；其次，應(yīng)開發(fā)新型支架和涂層材料，以減少炎癥反應(yīng)；最后，應(yīng)不斷尋找更加有效的藥物來提高 DES 的療效，因?yàn)?Le 等[7]的研究已經(jīng)提示部分患者存在針對(duì)紫杉醇等藥物的抵抗現(xiàn)象。

DES術(shù)后晚期發(fā)生的急性冠脈綜合征引起了越來越多地關(guān)注。對(duì)于其發(fā)生機(jī)制多數(shù)研究將焦點(diǎn)放在支架內(nèi)皮化不全誘發(fā)晚期血栓形成方 面[8,9]。 然 而 本 研 究 發(fā) 現(xiàn)，DES 術(shù) 后 晚 期 大 部分 NSTEACS 患者可見支架內(nèi)新生 TCFA。TCFA容易發(fā)生纖維帽破裂誘發(fā)血栓形成從而導(dǎo)致NSTEACS[10]。 因 此， 這 一 發(fā) 現(xiàn) 表 明 TCFA 的 形 成和破裂是 DES 術(shù)后發(fā)生 NSTEACS 的重要機(jī)制之一。此外，隨訪時(shí)間越長，TCFA 越多這一現(xiàn)象提示新生粥樣硬化斑塊在形成初期很可能只是慢性穩(wěn)定性斑塊，在某些因素作用下逐漸演變成了TCFA。上述發(fā)現(xiàn)對(duì) DES 術(shù)后 NSTEACS 的防治具有指導(dǎo)意義。首先，術(shù)后晚期發(fā)生 NSTEACS 的患者，在病因方面除支架貼壁不良、支架內(nèi)皮化不全、血管正性重構(gòu)之外，還要考慮不穩(wěn)定新生粥樣硬化斑塊的因素，因此，必須經(jīng)影像學(xué)檢查確定病因后給予對(duì)應(yīng)處理才能取得滿意療效；其次，為預(yù)防 TCFA 的形成，應(yīng)更多地研究哪些因素促使穩(wěn)定斑塊向 TCFA 轉(zhuǎn)化，并尋找相應(yīng)的控制手段；最后，本研究還發(fā)現(xiàn)，28.0% 的 SCAD 患者再狹窄病變內(nèi)存在 TCFA 但并未發(fā)生 NSTEACS，這一現(xiàn)象表明 DES 術(shù)后 NSTEACS 的形成除 TCFA 外還需要其他因素的參與，進(jìn)一步尋找這些影響因素并給予有效控制是未來研究的方向。

本研究發(fā)現(xiàn)，DES 術(shù)后 NSTEACS 組比 SCAD組斑塊體積更大、壞死及纖維脂肪成分比例更高，隨訪時(shí)間越長，壞死、纖維脂肪成分比例越高，這與以往的研究結(jié)果相似[11,12]；這些 患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后肌酸激酶MB同工酶峰值增高，這與 原 位 血 管 的 研 究 結(jié) 果 相 似[13]。 肌 酸 激 酶 MB 同工酶峰值的增高表明可能存在圍術(shù)期心肌梗死，是預(yù) 后不 良的 預(yù)測(cè)因子[14]。 上述發(fā) 現(xiàn)提 示 DES 術(shù)后NSTEACS 患者進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入治療時(shí)應(yīng)注意預(yù)防圍術(shù)期心肌梗死。目前認(rèn)為這種心肌梗死的可能機(jī)制包括支架置入后部分小動(dòng)脈開口被移行的斑塊成份堵塞；斑塊被擠壓破裂，其中的壞死組織、脂肪成份和血栓脫落形成微栓子，隨血流到達(dá)遠(yuǎn)端微血管引起栓塞導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血壞死[15]；破裂斑塊內(nèi)包含的自由基等活性物質(zhì)釋放入血也可能造成心肌損傷[16]。為了更好地防治圍術(shù)期心肌梗死，首先應(yīng)更多地探索其發(fā)生機(jī)制并尋找有效的控制手段；其次，應(yīng)探討針對(duì)微栓塞采取遠(yuǎn)端保護(hù)裝置等必要的措施進(jìn)行預(yù)防的可行性；最后，針對(duì)自由基等活性物質(zhì)的損傷作用尋找有效的預(yù)防方法，是未來研究的方向。

總之，DES置入術(shù)后新生粥樣硬化斑塊廣泛存在，可能是導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的重要機(jī)制之一；而TCFA 的形成和破裂可能是 DES 術(shù)后發(fā)生 NSTEACS的重要機(jī)制之一。由于本研究是一個(gè)回顧性研究，因此不能精確反應(yīng) DES置入后內(nèi)膜增生及斑塊形成的全過程。研究納入的樣本量較小，可能使結(jié)果存在偏差。因此，上述結(jié)論需要更多前瞻性、大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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Intravascular Ultrasound Observation for In-Stent Re-Stenosis in Patients After Drug Eluting Stent Implantation

WANG Tian-song, FENG Xu-xia, YAO Zhen.
Department of Cardiology, People’s Hospital of Sanya, Sanya (572000), Hainan, China

WANG Tian-song, Email: wts0425@163.com

Objective: To explore the coronary plaque composition by intravascular ultrasound (IVUS) observation for in-stent re-stenosis (ISR) in patients after drug eluting stent (DES) implantation.Methods: A total of 60 patients with quantitative coronary angiography confirmed ISR were divided into 2 groups as non-ST elevated acute coronary syndrome (NSTEACS) group, n=35 and stable coronary artery disease (SCAD) group, n=25. The ISR lesions were evaluated by IVUS virtual histology in both groups.Results: For basic characteristics of the lesion: compared with NSTEACS group, the patients in SCAD group had the shorter follow-up time, lower incidence of IVUS-defined thin-cap fibroatheroma (TCFA), smaller plaque volume, lower ratio of fibro-lipid tissue, lower ratio of necrotic core, lower level of CK-MB, all P＜0.05; and the other characteristics were similar, P＞0.05. For basic characteristics at different followed-up time: compared with DES implantation＞20 months, the patients with DES implantation＜20 months presented the lower incidence of TCFA, smaller plaque volume, lower ratio of fibro-lipid tissue, lower ratio of necrotic core, all P＜0.05; and the other characteristics were similar, all P＞0.05.Conclusion: The neoatherosclerotic plaque may be one of the important reasons for ISR in patients after DES implantation. TCFA formation and rupture could cause NSTEACS after DES implantation.

Coronary artery disease; Drug eluting stent; Coronary re-stenosis; Intravascular ultrasound

2013-04-24）

（編輯：王寶茹）

572000 海南省，三亞市人民醫(yī)院 心內(nèi)科

王天松 副主任醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病介入診療和易損斑塊的識(shí)別與治療研究 Email: wts0425@163.com 通訊作者：王天松

R54

A

1000-3614（2013）05-0348-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.009

方法：入選 60 例定量冠狀動(dòng)脈造影確認(rèn)為支架內(nèi)再狹窄的患者，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為非 ST 段抬高的急性冠脈綜合征 35 例 （NSTEACS 組）和穩(wěn)定性冠心病 25 例（SCAD 組）。用血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)檢查評(píng)價(jià)再狹窄處病變。

結(jié)果：2 組隨訪時(shí)病變基本特征比較：與 NSTEACS 組比，SCAD 組除隨訪時(shí)間較短、薄層纖維帽硬化斑塊（TCFA)發(fā)生率較低、斑塊體積較小、纖維脂肪組織比例較低、壞死組織比例較低、肌酸激酶MB同工酶水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（均 P＜ 0.05），其它病變基本特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。60 例患者不同隨訪時(shí)間的病變基本特征比較：與隨訪時(shí)間 ＞20 個(gè)月比，隨訪時(shí)間 ＜ 20 個(gè)月除 TCFA 發(fā)生率較低、斑塊體積較小、纖維脂肪組織比例較低、壞死組織比例較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（均 P＜ 0.05），其它病變基本特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：新生粥樣硬化斑塊可能是 DES置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的重要機(jī)制之一，TCFA 的形成和破裂可能是 DES術(shù)后發(fā)生 NSTEACS 的重要機(jī)制之一。