細(xì)菌溶解產(chǎn)物對預(yù)防COPD急性發(fā)作的臨床價值
——基于多項隨機對照試驗的薈萃分析

鄧銀燦 楊惠芳 李秀央

細(xì)菌溶解產(chǎn)物對預(yù)防COPD急性發(fā)作的臨床價值
——基于多項隨機對照試驗的薈萃分析

鄧銀燦 楊惠芳 李秀央

目的評價細(xì)菌溶解產(chǎn)物減少慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的急性發(fā)作及其應(yīng)用的臨床價值。方法檢索Cochrane、MEDLINE、EMBASE、CNKI、CBM，納入細(xì)菌溶解產(chǎn)物用于預(yù)防COPD急性發(fā)作的隨機對照研究。評價對照試驗的方法學(xué)，提取試驗的相關(guān)指標(biāo)，對臨床數(shù)據(jù)進行薈萃分析。結(jié)果納入16個研究，共1 746例穩(wěn)定期COPD患者，結(jié)果顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物相較于安慰劑組，可明顯減少患者的年平均急性感染次數(shù) [SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，急性感染的持續(xù)時間[SMD=-1.38,95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01]，平均住院時間 [SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01]，抗生素應(yīng)用時間[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01]，提高患者的T淋巴細(xì)胞水平 [SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]、IgG [SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P=0.02]、IgM[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]及6min步行距離 [SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1），P＜0.01]。然而，細(xì)菌溶解產(chǎn)物對肺功能指標(biāo)并無影響。結(jié)論細(xì)菌溶解產(chǎn)物對COPD的急性發(fā)作的臨床價值在于減少感染次數(shù)，其對COPD的肺功能并無改善。

細(xì)菌溶解產(chǎn)物 慢性阻塞性肺疾病 急性發(fā)作

近年來慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發(fā)病率逐年上升，有針對我國7個城市20萬人進行流行病學(xué)研究顯示，COPD的患病率≥60歲者為8.2%，≥65歲者為9.4%，≥70歲者為11.4%。目前COPD已成為我國第四大死亡原因[1]。此外，COPD反復(fù)發(fā)作可引起肺臟反復(fù)性的炎癥，最終使得肺功能下降，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。急性發(fā)作的COPD用藥種類繁多，金額較大，在目前我國疾病負(fù)擔(dān)中排第6，給社會及個人增加了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]。預(yù)防COPD的急性發(fā)作對患者的肺功能保護及降低疾病的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)可能具有較好的價值。本文研究COPD急性發(fā)作中產(chǎn)生的較為廣泛的細(xì)菌溶解產(chǎn)物進行薈萃分析，探討其在減少COPD發(fā)作及對于患者肺功能的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）40～70歲的穩(wěn)定期COPD患者，男女不限，國內(nèi)研究的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)需參照慢性阻塞性肺病全球防治倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD）[3]；（2）研究必須為隨機對照試驗，對照組須為空白組或安慰劑治療；（3）治療組的使用藥物須為細(xì)菌溶解產(chǎn)物，如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、臭鼻克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、卡他奈瑟菌、卡介菌、草分枝桿菌等的溶解產(chǎn)物；（4）研究質(zhì)量評分高于1分；（5）治療組病例數(shù)須＞30例；（6）兩組隨訪＞6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機對照研究，如動物實驗，綜述；（2）對照組采用了除細(xì)菌溶解產(chǎn)物以外的治療措施；（3）細(xì)菌溶解產(chǎn)物過敏或禁忌；（4）COPD急性發(fā)作患者或較為嚴(yán)重，預(yù)計生命周期＜2年；（5）患者納入研究前的1個月曾大劑量使用激素、其他免疫調(diào)節(jié)劑或有提高免疫功能的保健品等。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計 采用前瞻性、安慰劑、隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT）。開放性或盲法研究均可。檢索策略：檢索時間限制在1995-01—2010-12。

1.2.2 檢索方法 （1）英文檢索：檢索的外文數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane、MEDLINE、EMBASE，檢索詞包括“Bacterial lysates”、“COPD”、“acute exacerbation”，檢索方法采用MeSH主題詞檢索、自由詞檢索以及布爾邏輯運算連接詞結(jié)合的方式。（2）中文檢索：中文數(shù)據(jù)庫包括：CNKI、CBM，檢索詞包括“細(xì)菌溶解產(chǎn)物”、“慢性阻塞性肺疾病”、“急性發(fā)作”。

1.2.3 治療方案 COPD治療組均處于穩(wěn)定期開始使用細(xì)菌溶解產(chǎn)物（如烏體林斯1.72μg/次，每周3次，或卡介菌0.5ml/次，2次/周，或泛福舒7mg/次，1次/d，連續(xù)應(yīng)用3個月以上）。對照組則服用安慰劑或不服用任何免疫類藥物。急性發(fā)作期兩組COPD患者均采用擴張氣管、抗感染、鎮(zhèn)咳、祛痰治療，藥物選擇均為臨床常用藥物、常規(guī)劑量，兩組急性期發(fā)作采用的藥物均一致。

1.2.4 評價指標(biāo) 兩組隨訪6個月時評價指標(biāo)包括年急性發(fā)作人數(shù)，平均急性發(fā)作次數(shù)，感染持續(xù)天數(shù)，平均住院時間，抗生素應(yīng)用時間。同時檢測兩組患者的T淋巴細(xì)胞水平，包括CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平，血清抗體水平包括IgA、IgG、IgM水平。此外，肺功能指標(biāo)包括治療前后的第1秒用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），圣喬治呼吸問卷評分，6min步行距離。安全性指標(biāo)包括肝腎功能、皮膚刺激、過敏反應(yīng)、心血管不良影響等。

1.2.5 質(zhì)量評價 臨床試驗的方法學(xué)質(zhì)量參照J(rèn)adad評分[4]。根據(jù)4個指標(biāo)進行評價：（1）隨機方法是否采用隨機數(shù)列表法分配，（2）是否采用中心藥房分配隱藏方案，（3）評價療效是否采用盲法評價，基線狀況是否一致，（4）是否報道了退出及失訪病例。其中0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。高質(zhì)量研究＞40%時，則評價具有臨床意義。對采用退出失訪的病例進行分析，若失訪人數(shù)＞20%，則采用意向性ITT分析。藥物的不良事件則采用全分析集。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 計量資料應(yīng)用??及其95%CI表示，計數(shù)資料則采用優(yōu)勢比（odds rate）及其95%CI表示。采用RevMan 5.0行薈萃分析，Q檢驗研究數(shù)據(jù)的異質(zhì)性采用當(dāng)P＞0.05，Ⅰ2＜50%時應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，當(dāng)P＜0.05，Ⅰ2＞50%時為存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型分析。偏倚性采用漏斗圖分析，對高質(zhì)量研究采用敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 質(zhì)量評價 最終納入16個RCT[5-20]，高質(zhì)量研究占37.5%（6/16），低質(zhì)量研究63.5%（10/16）。研究納入患者1 746例，均為女性，年齡49～68歲，體重48～75kg。研究的方法學(xué)特征及用藥劑量見表1。

2.2 年平均急性發(fā)作次數(shù) 對15個RCT合并分析，Q檢驗顯示，15個研究具有異質(zhì)（P＜0.05，Ⅰ2=88%）,合并結(jié)果為[SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，即細(xì)菌溶解產(chǎn)物的應(yīng)用，相對于對照組，可減少COPD感染機會（圖1）。

2.3 急性感染持續(xù)時間 對7個RCT分析，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)亦具有異質(zhì)性（P＜0.01，Ⅰ2=65%），細(xì)菌溶解產(chǎn)物可減少COPD患者急性發(fā)作時間 [SMD=-1.38，95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01，（圖2）]。

2.4 平均住院時間 對6個RCT合并分析，結(jié)果顯示具有異質(zhì)性（P＞0.05，Ⅰ2=0%），隨機模型合并分析顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠減少患者的住院時間[SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01，（圖3）]。

2.5 抗生素應(yīng)用時間 對5個RCT合并分析，具有異質(zhì)性（P=0.09，Ⅰ2=50%），隨機模型合并分析顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠減少患者的抗生素使用天數(shù)[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01，（圖4）]。

2.6 肺功能指標(biāo) 3項研究具有同質(zhì)性，合并顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物對FEV1[SMD=0.2，95%CI（-0.12～0.32），P=

0.4]、FVC[SMD=0.05，95%CI（-0.01～0.07），P=0.6]的影響相比于安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 年平均感染次數(shù)的薈萃分析

圖2 急性感染持續(xù)時間的薈萃分析

圖3 平均住院時間的薈萃分析

圖4 抗生素應(yīng)用時間的薈萃分析

2.7 免疫功能指標(biāo) （1）體液免疫：IgA水平納入7個RCT，合并結(jié)果顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物對IgA水平無影響[SMD=0.06，95%CI（-0.02～0.12），P=0.51]。IgM水平指標(biāo)合并結(jié)果為[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]；IgG水平指標(biāo)合并結(jié)果為[SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P= 0.02]（表2）。（2）細(xì)胞免疫：CD3+水平合并結(jié)果為[SMD= 1.15，95%CI=（0.78～1.32），P＜0.01]。CD4+水平合并結(jié)果為[SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]，CD4+/CD8+水平合并結(jié)果為 [SMD=0.79，95%CI=（0.43～1.14），P＜0.01]，即細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠提高CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平（表3）。

2.8 6min步行距離 4個RCT具有異質(zhì)性（P＜0.01，Ⅰ2＜50%）,合并結(jié)果為[SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1）, P＜0.01]。即細(xì)菌溶解產(chǎn)物可提高COPD患者的運動能力（表3）。

表2 肺功能指標(biāo)、體液免疫指標(biāo)的薈萃分析

2.9 發(fā)表偏倚估計及敏感性分析 （1）發(fā)表偏倚估計：對年平均發(fā)作次數(shù)及感染持續(xù)時間的計量指標(biāo)，采用“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示，圖形基本呈下寬上窄、左右基本對稱的倒漏斗形,無缺省，亦無RCT遺漏到漏斗外部，因此該研究結(jié)果可靠，陰性結(jié)果未發(fā)表的可能性小。（2）敏感性分析：僅納入采用盲法評價療效的研究作進一步分析，感染次數(shù)合并結(jié)果為 [SMD=-0.91，95%CI（-1.21～-0.63），P＜0.01]，與原結(jié)果相似，因此該結(jié)論穩(wěn)定、可靠（圖5、6）。

表3 T細(xì)胞指標(biāo)、6min步行距離指標(biāo)的薈萃分析

圖5 發(fā)作次數(shù)的偏倚性分析

圖6 持續(xù)時間的偏倚性分析

3 討論

目前在國內(nèi)外臨床應(yīng)用較為廣泛并有研究證實對AECOPD預(yù)防臨床有效的細(xì)菌溶解產(chǎn)物主要包括泛福舒（OM，85）、卡介菌、母牛分支桿菌（微卡）及草分枝桿菌F.U.36（烏體林斯）。OM.85為8種常見的導(dǎo)致呼吸道感染的細(xì)菌（即流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、鼻臭克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、草綠色鏈球菌和卡他莫拉菌）的溶解產(chǎn)物。

現(xiàn)有研究顯示COPD急性發(fā)作細(xì)菌感染發(fā)生率占COPD急性發(fā)作80%以上，且COPD患者的呼吸道黏膜因為長期炎癥，其黏膜的免疫能力下降非常明顯。因此采用細(xì)菌溶解產(chǎn)物預(yù)防AECOPD的理論基礎(chǔ)是促進機體產(chǎn)生呼吸道易感菌的特異性免疫，活化的免疫活性細(xì)胞經(jīng)血液及淋巴循環(huán)將抗原信息傳遞給呼吸道黏膜下的相關(guān)淋巴組織，激活該處的免疫活性細(xì)胞，增強了呼吸道局部的免疫功能。另外細(xì)菌溶解產(chǎn)物促進黏膜下吞噬細(xì)胞吞噬作用加強，增加黏膜的特性IgG、IgM抗體，形成對呼吸道易感細(xì)菌的T細(xì)胞記憶細(xì)胞，建立起對易感菌的特異性免疫，增強COPD的呼吸道黏膜的免疫屏障，從而減少COPD的急性發(fā)作[21]。Soler等[17]于2007年開展了一項研究質(zhì)量較高的安慰劑對照試驗，納入381例COPD患者，隨訪6個月，結(jié)果顯示細(xì)菌溶解產(chǎn)物顯著減少住院時間55%，死亡人數(shù)亦明顯低于安慰劑組，然其對至少一次COPD加重指標(biāo)與安慰劑無明顯差異。

本研究證實了細(xì)菌溶解產(chǎn)物，可減少COPD的急性發(fā)作次數(shù)，發(fā)作的持續(xù)時間，住院時間，抗生素應(yīng)用時間，能夠特異性的激活患者的T細(xì)胞免疫，體液免疫，因此具有一定的臨床價值。但是其對肺功能的影響相比于安慰劑并無差異，并無臨床價值。本系統(tǒng)評價亦存在一定的缺陷，即完全隨機的雙盲研究占比過低，樣本容量偏小，從80%的臨床效果來估算樣本容量，研究病例數(shù)應(yīng)該超過80例才具有臨床意義。另外本研究的遺憾在于缺少細(xì)菌溶解產(chǎn)物直接與陽性藥物的比較，如與β受體激動劑，糖皮質(zhì)激素、氣道擴張劑的臨床對照。并不能判斷其相對于陽性藥物的優(yōu)劣性。另外本研究中納入的RCT隨訪時間并不完全一致，因此可能存在一定的結(jié)果偏倚性，因此本研究結(jié)果，應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(1):8-17.

[2] 何權(quán)瀛,周新,謝燦茂,等.慢性阻塞性肺疾病對中國部分城市患者生命質(zhì)量和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的影響[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(4):253-254.

[3] Gold P M.The 2007 GOLD Guidelines:a comprehensive care framework[J].Respir Care,2009,54(8):1040-1049.

[4] Higgins J,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventionsversion5.0.0[M].TheCochraneCollaboration.2008: 42-47.

[5] 劉洪艷,趙麗軍,王澤敏.烏體林斯對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者感染控制窗的影響[J].醫(yī)療裝備,2006,19(6):52-53.

[6] 李冬梅,王陽,張汝峰,等.斯奇康注射液對慢性阻塞性肺疾病患者預(yù)防呼吸道感染的作用[J].沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,6(1):21-22.

[7] 李曉康,羅丹.泛福舒對預(yù)防慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2006,33(8):1475-1476.

[8] 馬佳韻,申海霽,錢建麗,等.泛福舒對老年慢性阻塞性肺疾病的臨床效果觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2004,33(2):281-282.

[9] 黎雄斌,彭敏,陳大勇.烏體林斯對慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,27(4):387-388.

[10] 薛紅,李冬梅,王雪梅,等.卡介菌多糖核酸預(yù)防慢性阻塞性肺病急性加重的臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè)半月刊,2008,10 (10):33-34.

[11] 李靖,鄭勁平,袁錦屏,等.口服八種細(xì)菌提取物對慢性支氣管炎合并慢性阻塞性肺疾病急性加重的預(yù)防作用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2004,27(9):631-632.

[12] 孟令儒,戚應(yīng)靜,陳衛(wèi)民,等.泛福舒對預(yù)防老年慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作的臨床觀察[J].中國醫(yī)療前沿,2009,4(6):4-5.

[13] 李冬梅,孫云暉,王陽,等.卡介菌多糖核酸預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重效應(yīng)的臨床觀察[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2004,27(2):30-31.

[14] 程德云,鄭碧霞,陳文彬,等.卡介菌多糖核酸預(yù)防慢性阻塞性肺病急性加重的作用研究[J].華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2002,33(1):121-122.

[15] 夏玉紅,周林,陳宏民,等.泛福舒預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作療效觀察[J]中華實用診斷與治療雜志,24(7):699-700.

[16] 周小烈.卡介菌多糖核酸預(yù)防49例慢性阻塞性肺疾病急性加重的療效觀察[J]檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2010,7(14):1429-1430.

[17] Solèr M,Mütterlein R,Cozma G,et al.Double-blind study of OM-85 in patients with a chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease[J].Respiration.2007,74(1):26-32.

[18] Collet J P,Shapiro P,Ernst P,et al.Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients withchronic obstructive pulmonary disease.The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group.evention of Acute Respiratory Infection by an Immunostimulant[J].Am J Respir Crit Care Med,1997,156(6):1719-1724.

[19] Li J,Zheng J P,Yuan J P,et al.Protective effect of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronicbronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease[J].Chin Med J(Engl),2004,117(6):828-834.

[20] Alvarez-Mon M,Miravitlles M,Morera J,et al.Treatment with the immunomodulator AM3 improves the health-related quality of life of patientswith COPD[J].Chest,2005,127(4):1212-1218.

[21] Pilette C,Durham S R,Vaerman J R,et al．Mucosal immunity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease:a role for immunoglobulin A[J]?Proc Am Thorac Soc,2004,1(2):125-135.

Effect of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease:A meta-anal-ysis

Bacterial lysates COPD Acute exacerbation

2012-09-29）

（本文編輯：楊麗）

321100 蘭溪市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科（鄧銀燦、楊惠芳）；浙江大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系（李秀央）

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation n patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsLiteratures were retrieved from Medline,EMBASE,Cochrane Library, CBM,VIP,CNKI databases by computer and from relevant Chinese medical journals by hand.Trial selection,quality evaluation and information extraction were performed according to including and excluding criteria.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.0 software.ResultsSixteen clinical trials and 1 746 patients with stable stage COPD were included for analysis.The results showed that bacterial lysates decreased the frequency of acute exacerbation(SMD=-0.93,95%CI:-1.26～-0.60,P＜0.01), duration of acute episode(SMD=-1.38,95%CI:-1.6～-1.11,P＜0.01),length of hospital stay(SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78, P＜0.01)and time of antibiotics administration (SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78,P＜0.01).And the bacterial lysates also increased T cell counts(SMD=1.38,95%CI:0.64,2.13,P＜0.01),IgG(SMD=1.46，95%CI:1.18～1.59,P=0.02),IgM levels(SMD=0.26, 95%CI:0.18～0.41,P=0.01)and 6 min walking distance.However,the bacterial lysates had no influence on lung function.ConclusionSystematic review indicates that bacterial lysates can prevent the acute exacerbation of COPD,but cannot improve the lung function.