伊立替康聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期食管鱗癌的療效觀察

宋 敏，李 磊，常志偉，薄志廣，常志軍，楊廣義，王 靜，暢 捷

食管癌是一種侵襲性強(qiáng)、致死率高的惡性腫瘤，病理類型以腺癌和鱗癌多見，食管鱗癌是亞洲地區(qū)主要的病理類型，占90%以上[1]。我國是食管癌高發(fā)區(qū)，其發(fā)病率僅次于胃癌，居第2位。食管癌早期癥狀隱匿，就診時70%～80%的患者已進(jìn)入晚期[2]，失去了手術(shù)機(jī)會，預(yù)后較差。化療作為食管癌綜合治療的重要手段，在提高患者生活質(zhì)量、延長患者無病生存時間方面發(fā)揮著重要作用。但目前晚期食管癌的化療仍未能形成標(biāo)準(zhǔn)方案，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶是聯(lián)合化療的基礎(chǔ)，在順鉑和氟尿嘧啶基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉醇類藥物等新藥顯示出較好的有效率和中位生存期[3]；然而，隨著生存時間的延長，一線或二線化療后疾病進(jìn)展的一般狀況良好的患者應(yīng)如何治療？2012年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦采用以順鉑、多西紫杉醇、伊立替康、奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，本研究聯(lián)合鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、林州市中心醫(yī)院和安陽市腫瘤醫(yī)院，采用伊立替康聯(lián)合順鉑治療46例進(jìn)展期食管鱗癌患者，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn)病理確診的食管鱗癌患者；接受不包含伊立替康方案化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；入組前1個月內(nèi)未進(jìn)行放化療；有可測量的病灶，能客觀評價療效；年齡18～65歲；預(yù)計生存時間≥3個月；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分；血紅蛋白≥90 g/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L；膽紅素≤1.5×參考值上限(UNL)，肌酐≤1.5×UNL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≤2.5×UNL；簽署知情同意書。

1.2臨床資料2007-05-20—2009-05-20共入組進(jìn)展期食管鱗癌患者46例，其中男34例，女12例，年齡36～65，平均(54.8±6.3)歲，中位56歲；ECOG評分：0分21例、1分14例、2分11例；腫瘤局部進(jìn)展9例、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移37例。

1.3治療方法伊立替康75 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注90 min，第1、8天；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；21 d為1個周期；有效者最多化療6個周期。開始化療前常規(guī)給予托烷司瓊等預(yù)防嘔吐，給予伊立替康前常規(guī)給予阿托品0.25 mg肌肉注射，預(yù)防類膽堿能綜合征；化療過程中常規(guī)給予水化利尿，不允許預(yù)防性使用集落刺激因子及其他抗腫瘤治療和免疫治療；化療后發(fā)生延遲性腹瀉者給予洛哌丁胺治療。

1.4療效及毒副作用評價采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，患者至少完成2個周期化療方可進(jìn)行療效評價。毒副作用評價依據(jù)美國癌癥研究所(NCI)化療毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(CTC 3.0版)。化療期間每天記錄患者化療毒副作用，每個周期化療前3 d內(nèi)查體，每2個周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，評價客觀腫瘤變化。有效者(CR+PR)需在4～5周內(nèi)再次確認(rèn)，療效由獨立評估人員評定。疾病進(jìn)展時間(TTP)和生存時間(OS)均從化療的第1天開始計算。

1.5隨訪采用患者來院復(fù)診、電話等方式進(jìn)行隨訪，中止治療后疾病無進(jìn)展患者應(yīng)每隔6周進(jìn)行1次腫瘤評估，直至疾病進(jìn)展為止；每3個月記錄所有患者TTP、OS及其他治療情況，直至患者死亡為止。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)果

2.1療效1例患者未完成2個化療周期，予以剔除，其他患者化療周期為2～6個，中位為4個；46例患者共完成188個化療周期。在可評價療效的45例患者中，CR 5例，PR 16例，SD 13例，PD 11例，有效率為46.7%(21/45)，疾病控制率為75.6%(34/45)。

2.2生存情況本組患者1年生存率為20.0%(9/45)；TTP為2～24個月，中位為5.0個月〔95%CI(3.9，6.1)，見圖1〕；OS為4～25個月，中位OS為9.0個月〔95%CI(8.3，9.7)，見圖2〕。

2.3毒副作用本組45例患者化療主要毒副作用為腹瀉、脫發(fā)、惡心、血小板減少、粒細(xì)胞減少、嘔吐等(見表1)，給予對癥處理后均可緩解，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。

圖1　疾病進(jìn)展時間Kaplan-Meier曲線

Figure1Kaplan-Meier curve of progression-free survival

圖2　生存時間Kaplan-Meier曲線

Figure2Kaplan-Meier curve of overall survival

表1本組患者化療主要毒副作用〔n(%)，n=45〕

Table 1　Main adverse events of chemotherapy

3　討論

食管癌侵襲性高、患者預(yù)后差，在我國主要以鱗癌為主。以順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案有效率為25%～35%[4-5]，但多數(shù)有效患者僅為PR，且緩解時間短。目前對化療失敗的復(fù)發(fā)晚期食管癌患者尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)有效治療方案。

伊立替康為半合成水溶性喜樹堿衍生物，其代謝產(chǎn)物SN-38為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA形成的復(fù)合物可引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制及RNA合成，為細(xì)胞S期特異性藥物。伊立替康對多種腫瘤細(xì)胞有抑制及殺滅作用，起初用于大腸癌、宮頸癌及小細(xì)胞肺癌等，近年來因其在食管癌的治療上取得良好效果而受到廣泛的重視，其對順鉑治療失敗的食管癌患者仍有較好的效果[6]，伊立替康單藥治療食管癌的有效率為14.0%～22.2%。Burkart等[6]采用伊立替康單藥作為二線化療方案治療晚期食管癌(伊立替康100 mg/m2，第1、8、15天，28 d為1個周期)，近期有效率為36%。伊立替康與順鉑的作用機(jī)制不同，不產(chǎn)生交叉耐藥性及交叉毒性，聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，且伊立替康聯(lián)合順鉑方案在緩解率及疾病控制率方面較順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案為佳。近期一項臨床試驗使用西妥昔單抗、伊立替康、順鉑聯(lián)合放射治療食管癌患者，結(jié)果顯示食管鱗癌患者的效果較腺癌患者明顯，鱗癌患者的完全緩解率為16%(3/19)，其中84%(16/19)的患者化療后進(jìn)行了完整切除(R0切除)；中位TTP為10個月，中位OS為31個月；47%(9/19)的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少及嚴(yán)重的消化道反應(yīng)；11%(2/19)的患者出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。提示西妥昔單抗、伊立替康、順鉑聯(lián)合放射治療食管癌可使患者TTP和OS明顯延長，但患者易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，耐受性差[7]。

本研究采用伊立替康75 mg/m2，第1、8天聯(lián)合順鉑25 mg/m2，第1～3天治療進(jìn)展期食管癌患者，有效率為46.7%，疾病控制率為75.6%，與Lee等[8]研究結(jié)果相似；中位TTP為5.0個月，中位OS為9.0個月，與Dank等[9]采用的伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣方案的治療結(jié)果相近，與Ajani等[10]報道的多西他賽、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案治療食管癌的中位TTP(5.6個月)和中位OS(9.2個月)相近，較Schonnemann等[11]報道的西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康方案治療鉑類耐藥食管癌患者的中位TTP(2.8個月)和中位OS(6.1個月)延長。但本方案較伊立替康、西妥昔單抗聯(lián)合順鉑方案的有效率低，考慮到入組患者為治療后復(fù)發(fā)及其他藥物不能控制者，其療效可以接受，且毒副作用較輕。本組45例患者化療主要毒副作用為腹瀉、脫發(fā)、惡心、血小板減少、粒細(xì)胞減少、嘔吐等，Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)較為少見，給予對癥處理后均可緩解，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。

總之，伊立替康聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期食管鱗癌療效確切，安全性及患者依從性好，可作為進(jìn)展期食管鱗癌的治療方案；但本研究樣本量較小，未設(shè)置對照組，研究結(jié)果存在一定的局限性，本方案最佳的藥物劑量、用藥間隔時間及療效均有待進(jìn)一步深入研究。

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10Ajani JA，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase Ⅲ trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma：the V-325 Study Group[J].J Clin Oncol，2007，25(22)：3205-3209.

11Schonnemann KR，Yilmaz M，Bjerregaard JK，et al.Phase Ⅱ study of biweekly cetuximab in combination with irinotecan as second-line treatment in patients with platinum-resistant gastro-oesophageal cancer [J].Eur J Canner，2012，48(4)：510-517.