高壓氧治療新生兒缺氧缺血性腦病療效的Meta分析

張國榮,羅 影,于海燕，閔連秋

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指圍生期窒息缺氧導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損害及出現(xiàn)的一系列臨床腦病表現(xiàn)，是造成新生兒早期死亡和智力發(fā)育障礙的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年活產(chǎn)嬰兒1 800～2 000萬，窒息發(fā)生率為13.6%，有0.25%～0.45%的足月兒和40%的早產(chǎn)兒因窒息而導(dǎo)致HIE，其中10%～20%在新生兒期死亡，存活者中25%～30%可能留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，成為危害我國新生兒生命健康的重大問題[1-2]。長期以來HIE的治療僅限于支持和對(duì)癥治療，但該方案對(duì)腦損害及預(yù)后的改善并不理想，近年來高壓氧治療HIE逐漸引起人們關(guān)注，研究表明高壓氧能提高血氧分壓，增加腦組織中氧的有效彌散距離，克服腦水腫時(shí)的供氧障礙，改善腦組織代謝并促進(jìn)腦細(xì)胞修復(fù)[3-4]。現(xiàn)有臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究報(bào)道高壓氧已應(yīng)用于HIE的治療，但其療效及安全性尚存在爭議，本研究通過Meta分析的方法對(duì)高壓氧治療HIE的療效及預(yù)后做一定量評(píng)價(jià)。

1　資料與方法

1.1檢索策略在PubMed和EMBase數(shù)據(jù)庫中以“Hypoxic ischemia encephalopathy”和“Hyperbaric oxygen”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、維普、萬方中文數(shù)據(jù)庫中以“HIE”、“新生兒缺氧缺血性腦病”和“高壓氧”為檢索詞全面檢索文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2001年1月—2012年10月，并通過手動(dòng)文獻(xiàn)追溯的方式查找可能的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象確診為HIE；(2)研究類型為RCT，無論是否使用盲法；(3)對(duì)照組采用常規(guī)治療，即三項(xiàng)支持和三項(xiàng)對(duì)癥處理，治療組加用高壓氧治療；(4)組間均衡性較好，有可比性；(5)有明確的療效和預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率、病死率、有無后遺癥等；(6)研究人群相同或有重疊而文獻(xiàn)多于1篇者，只選擇最近發(fā)表的1篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)評(píng)價(jià)指標(biāo)不明確或未詳細(xì)公布治療結(jié)果，無統(tǒng)計(jì)所需基本數(shù)據(jù)；(2)數(shù)據(jù)結(jié)果出現(xiàn)明顯錯(cuò)誤。

1.3療效指標(biāo)

1.3.1有效率根據(jù)患兒的臨床癥狀與體征及顱腦CT表現(xiàn)評(píng)價(jià)療效，主要包括意識(shí)障礙好轉(zhuǎn)、肌張力改善、呼吸平穩(wěn)、原始反射恢復(fù)，顱腦CT表現(xiàn)出低密度區(qū)域減小或消失。本研究將顯效、有效均歸為有效，合并后與無效進(jìn)行比較。

1.3.2病死率病死率可以反映疾病嚴(yán)重程度，并且是反映醫(yī)療水平的指標(biāo)。

1.3.3后遺癥發(fā)生率后遺癥可以反映治療的預(yù)后情況，包括腦積水、癲癇、腦癱、語言智力落后、體格發(fā)育落后等。

1.4數(shù)據(jù)提取根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，采用Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選出質(zhì)量較好的文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析。每篇文獻(xiàn)由2名評(píng)價(jià)員單獨(dú)進(jìn)行評(píng)價(jià)，提取相關(guān)信息并錄入計(jì)算機(jī)建立數(shù)據(jù)庫，不一致時(shí)討論解決。提取的相關(guān)信息包括：文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、對(duì)照組與干預(yù)組產(chǎn)生不良結(jié)果與預(yù)期結(jié)果的例數(shù)、干預(yù)措施。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 11軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)篩選出的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，根據(jù)Q檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)的合并方法：若各研究間一致性較好則采用固定效應(yīng)模型(M-H法)，計(jì)算合并RR值及95%可信區(qū)間(CI)，并做森林圖；若存在異質(zhì)性則分析異質(zhì)性的來源，根據(jù)分析結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L法)或進(jìn)行亞組分析或不計(jì)算合并RR值。通過亞組分析及剔除不同研究再進(jìn)行Meta分析以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可信性。發(fā)表偏倚通過漏斗圖和Egger等提出的線性回歸法來識(shí)別。假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本情況根據(jù)檢索策略查找文獻(xiàn)共2 071篇，按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終共納入文獻(xiàn)47篇[5-51]，其中有關(guān)高壓氧治療HIE有效率的文獻(xiàn)有38篇[5-42]，病死率的文獻(xiàn)有7篇[19,33,43-47]，后遺癥發(fā)生率的文獻(xiàn)有12篇[6,14,17,19,23,29,31,46,48-51]，納入過程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.2Meta分析結(jié)果有效率(χ2=37.99,I2=2.6%)、病死率(χ2=2.30,I2=0.0%)和后遺癥發(fā)生率(χ2=9.37,I2=0.0%)異質(zhì)性檢驗(yàn)的P均>0.05，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)其合并。兩組有效率合并結(jié)果顯示，給予高壓氧治療的干預(yù)組治療有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.29,95%CI(0.25，0.34)，P<0.05，見圖2〕。兩組病死率合并結(jié)果示，給予高壓氧治療的干預(yù)組病死率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.23，95%CI(0.13，0.39)，P<0.05，見圖3〕。兩組后遺癥發(fā)生率合并結(jié)果示，給予高壓氧治療的干預(yù)組后遺癥發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.30，95%CI(0.23，0.39)，P<0.05，見圖4〕。

2.3敏感性分析采用逐一排除的分析方法發(fā)現(xiàn)，排除某一研究之后合并結(jié)果與未排除時(shí)合并結(jié)果類似，顯示研究結(jié)果可靠(見圖5)。

2.4發(fā)表偏倚采用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，漏斗圖示存在明顯不對(duì)稱性(見圖6)，Egger檢驗(yàn)結(jié)果(t=-3.95，P<0.05)，存在發(fā)表偏倚。

圖1　納入文獻(xiàn)流程圖

圖2　高壓氧治療HIE有效率合并的森林圖

Figure2The forest plot of the combined effective rate of hyperbaric oxypen on HIE

表1　納入Meta分析文獻(xiàn)的基本特征

注：FDP=1,6-二磷酸果糖

3　討論

HIE主要是由于圍生期窒息引起的部分或完全缺氧，造成腦血流量減少或暫停而導(dǎo)致腦損傷，主因是缺氧，目前針對(duì)HIE尚無特效治療方法，以支持和對(duì)癥治療為主，國內(nèi)外針對(duì)HIE治療的研究主要集中于亞低溫治療[52-54]、高壓氧治療[55-56]以及干細(xì)胞移植[57]幾個(gè)方面，高壓氧治療HIE在我國已廣泛應(yīng)用于臨床，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明高壓氧治療是通過加壓給氧提高肺泡內(nèi)的氧分壓，增加腦組織氧水平，減輕腦組織的能量衰竭，抑制細(xì)胞凋亡，減輕腦損傷[58]。國外有文獻(xiàn)報(bào)道高壓氧治療應(yīng)用于腦水腫、顱腦損傷、腦癱等，但應(yīng)用于HIE較少，國內(nèi)關(guān)于高壓氧治療HIE的報(bào)道較多，但樣本量均較小，結(jié)論也存在爭議，本研究通過Meta分析的方法對(duì)高壓氧治療HIE的療效及預(yù)后進(jìn)行了定量評(píng)價(jià)，結(jié)果提示高壓氧治療HIE較常規(guī)治療方法更為有效，并且能夠有效降低HIE的病死率和患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生危險(xiǎn)。但本研究自身也存在一定的局限性：由于所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且報(bào)道陰性結(jié)果的文獻(xiàn)較難收集，故存在發(fā)表偏倚的可能性較大，由于檢索到的文獻(xiàn)都為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量不高，且缺少陰性結(jié)果的研究，故總結(jié)本文存在的發(fā)表偏倚為檢索不全面，需要盡可能收集未發(fā)表的研究資料，使得研究結(jié)果更加真實(shí)可靠；研究的樣本量較小，并且隨機(jī)分組的方法并不明確，質(zhì)量參差不齊；納入研究的各篇文獻(xiàn)對(duì)高壓氧治療時(shí)的壓力、穩(wěn)壓時(shí)間、治療周期、HIE進(jìn)展的程度，隨訪時(shí)間以及配合使用的藥物并不完全統(tǒng)一，因此未能將以上因素進(jìn)行調(diào)整后再計(jì)算合并RR，不能更好地探討高壓氧應(yīng)用的最佳時(shí)期與治療最佳時(shí)長。建議在今后的臨床試驗(yàn)中，增加樣本量，規(guī)范隨訪時(shí)間以及治療周期，以期為今后研究高壓氧應(yīng)用的最佳時(shí)期與治療最佳時(shí)長提供依據(jù)。

圖3　高壓氧治療HIE病死率合并的森林圖

Figure3The forest plot of the combined mortality of hyperbaric oxypen on HIE

Figure4The forest plot of the combined sequela incidence of hyperbaric oxypen on HIE

圖5　高壓氧治療HIE療效敏感性分析森林圖

Figure5The forest plot of the sensitivity analysis of hyperbaric oxypen on HIE

圖6　高壓氧治療HIE療效發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure6The funnel plot of the evaluating the publication bias of hyperbaric oxypen on HIE

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