阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血糖代謝影響的臨床研究

張慧敏,劉彥玲，艾 輝，李艷芳

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明他汀類降脂藥對(duì)于降低心血管疾病死亡率及治療非致命性心肌梗死和中風(fēng)有肯定的效果[1-5]。他汀類藥物也是防治以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的血管閉塞性疾病的基石，他汀類藥物在缺血性心腦血管疾病的防治中具有不可替代的作用。然而，最近有研究表明他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病(DM)風(fēng)險(xiǎn)的可能[3,6-7]，其機(jī)制尚無定論，且不同的他汀類降脂藥對(duì)血糖代謝的影響也不一致。阿托伐他汀是冠心病臨床治療中最常用的他汀類藥物之一，本研究以單純急性冠脈綜合征(ACS)患者與ACS合并DM的患者為研究對(duì)象，通過比較兩組患者治療前后空腹血糖(FBG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的變化，探討阿托伐他汀對(duì)血糖代謝的影響。

1　資料與方法

1.1 臨床資料篩選2012年1—8月在我院急診綜合病房住院的ACS患者116例，入選患者均行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)為不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死，ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見“2011年ACCF/AHA美國不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南”。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>80歲或<18歲、近期(3個(gè)月內(nèi))或正在行激素替代治療、心力衰竭、肝腎功能不全者等。分為ACS組(62例)和ACS+DM組(54例)，其中ACS組不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)患者35例，急性心肌梗死(AMI)患者27例；男48例，女14例，平均年齡(63.8±11.0)歲。ACS+DM組患者UAP+DM患者30例，AMI+DM患者24例；男41例，女13例；平均年齡(57.5±14.3)歲。

1.2研究方法兩組患者自入院開始均口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚。ACS組患者除口服阿托伐他汀外，常規(guī)服用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，ACS+DM組患者除口服阿托伐他汀及其他冠心病二級(jí)預(yù)防藥物外，還常規(guī)進(jìn)行DM的基礎(chǔ)藥物治療(包括口服降糖藥及胰島素治療)。

為了排除DM治療藥物對(duì)FBG與HbA1c的影響，本研究DM患者自身治療藥物及劑量在觀察期間保持不變。以入院時(shí)測定的FBG及HbA1c為基線值，將口服阿托伐他汀3個(gè)月后在我院門診復(fù)查的FBG及HbA1c水平與基線值比較，觀察阿托伐他汀對(duì)ACS患者FBG及HbA1c水平的影響。

2　結(jié)果

治療3個(gè)月后，ACS組和ACS+DM組患者FBG及HbA1c水平與基線值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

Table1Comparison of FBG and HbA1cbefore and after treatment between two groups

組別例數(shù)　FBG(mmol/L)治療前　　治療3個(gè)月后　t值　P值　HbA1c(%)治療前　　治療3個(gè)月后　t值　P值單純ACS組625 5±0 45 6±0 61 090 555 6±0 45 7±0 51 230 27ACS+DM組547 0±2 16 8±1 40 580 397 4±1 47 3±1 30 380 47

注：FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白

3　討論

10年來隨著降脂治療的進(jìn)展，強(qiáng)化降脂治療已深入人心，他汀類藥物的安全性也已日益明確，但一些他汀類藥物，如阿托伐他汀，所表現(xiàn)出的比降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)更快的終點(diǎn)獲益作用，提示其具有降低LDL-C以外的保護(hù)效應(yīng)。從臨床研究到基礎(chǔ)研究，越來越多的證據(jù)均支持他汀類藥物治療的多效性，就降低臨床終點(diǎn)而言，阿托伐他汀降脂以外的獲益可能與因LDL-C水平降低而得到的獲益同等重要，兩者協(xié)同作用，可有效逆轉(zhuǎn)、延緩斑塊進(jìn)展，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。他汀類藥物治療的多效性包括：(1)改善內(nèi)皮功能；(2)抑制平滑肌細(xì)胞增殖；(3)抑制血小板功能；(4)增加斑塊穩(wěn)定性；(5)抑制血管的炎癥反應(yīng)；(6)預(yù)防腦卒中。

一般來說大多數(shù)患者對(duì)他汀類藥物有良好的耐受性，僅有0.5%～2.0%出現(xiàn)肝酶升高；他汀類藥物另一個(gè)公認(rèn)的不良反應(yīng)是肌肉毒性,包括肌病和橫紋肌溶解。最近發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可能增加新發(fā)DM的風(fēng)險(xiǎn)[7]，且新發(fā)DM的風(fēng)險(xiǎn)在強(qiáng)化治療組高于常規(guī)劑量他汀治療組[8]。多項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究給出了不同的結(jié)果，JUPITER研究表明，瑞舒伐他汀(20 mg/d)治療組與安慰劑對(duì)照組相比,新發(fā)DM出現(xiàn)的時(shí)間明顯提前[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀新增了DM風(fēng)險(xiǎn)[10]，與之相反，WOSCOPS研究發(fā)現(xiàn)普伐他汀(40 mg/d)減少了30%新發(fā)DM的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

有Meta分析結(jié)果提示：在DM患者中應(yīng)用阿托伐他汀可以降低一般心腦血管事件發(fā)生率，同時(shí)其可能造成血糖水平的升高[12]，本研究資料表明，阿托伐他汀可以輕微升高無DM ACS患者的FBG和HbA1c水平，但升高的程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而對(duì)于ACS合并DM的患者，阿托伐他汀可以輕微降低ACS患者FBG和HbA1c水平，但降低的程度亦沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。迄今為止，國內(nèi)外尚無他汀類降脂藥對(duì)血糖的影響的大規(guī)模臨床證據(jù)。目前他汀類降脂藥對(duì)血糖水平影響的機(jī)制尚不清楚，他汀類藥物增加新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚無定論，涉及一些相關(guān)的混雜因素。Nakata等[13]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可能通過阻礙脂肪細(xì)胞的成熟和抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的表達(dá)，使機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低；另有研究顯示，他汀類藥物可能抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從而改變細(xì)胞內(nèi)鈣濃度對(duì)胰島β細(xì)胞功能的調(diào)控，抑制胰島素分泌，影響葡萄糖代謝。另外，新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)的輕微增加不能排除其他混雜因素的影響，如他汀類藥物治療使患者的生存期延長，從而DM發(fā)病人數(shù)增多，或沒有接受他汀類藥物治療的患者在發(fā)生心血管事件后更易實(shí)施健康的生活方式，使DM風(fēng)險(xiǎn)減少。值得關(guān)注的是，臨床試驗(yàn)中新發(fā)DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不一致，導(dǎo)致各項(xiàng)臨床試驗(yàn)間新發(fā)DM的發(fā)生率有較大差異。這不利于準(zhǔn)確、客觀、公正地診斷及評(píng)價(jià)由他汀類藥物引起的新發(fā)DM，也不利于各研究間相互比較。由于本研究中的研究對(duì)象例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，得出的臨床結(jié)果僅供參考，他汀類藥物的新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步證實(shí)。

研究表明，由于他汀類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)具有勿容置疑的保護(hù)作用,而其新增DM的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)又遠(yuǎn)低于其心血管保護(hù)作用,在適合使用他汀類藥物治療的人群中需要繼續(xù)使用他汀類藥物,特別是對(duì)有中度到高度心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明確動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群,他汀類藥物的應(yīng)用方案和地位無需更改[14]。

1Baigent C,Keech A,Kearney PM,et al.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins[J].Lancet,2005，366(9493):1267-1278.

2Kearney PM,Blackwell L,Collins R,et al.Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta-analysis[J].Lancet,2008，371(9607):117-125.

3Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein [J].N Engl J Med,2008，359(21):2195-2207.

4LaRosa JC,Grundy SM,Waters DD,et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J].N Engl J Med,2005，352(14):1425-1435.

5Pedersen TR,Faergeman O,Kastelein JJ,et al.High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J].JAMA,2005， 294(19):2437-2445.

6Yusuf S,Lonn E,Bosch J，et al.Lipid lowering for primary prevention[J].Lancet,2009，373(9670):1152-1155.

7Colbert JD,Stone JA.Statin use and the risk of incident diabetes mellitus:a review of the literature [J].Can J Cardiol,2012，28(5):581-589.

8Preiss D,Seshasai SR,Welsh P,et al.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy:a meta-analysis[J].JAMA,2011，305(24):2556-2564.

9Ridker PM,Pradhan A,MacFadyen JG,et al.Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention:an analysis from the JUPITER trial[J].Lancet,2012，380(9841):565-571.

10Rajpathak SN,Kumbhani DJ,Crandall J,et al.Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a meta-analysis[J].Diabetes Care,2009，32(10):1924-1929.

11Freeman DJ,Norrie J,Sattar N,et al.Pravastatin and the development of diabetes mellitus:evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention study[J].Circulation,2001，103(3):357-362.

12Waters DD,Ho JE,DeMicco DA,et al.Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin:results from 3 large randomized clinical trials[J].J Am Coll Cardiol,2011，57(14):1535-1545.

13Nakata M，Nagasaka S，Kusaka I，et al.Effects of stafins on the adipocyte maturation and expression of gluco transporter 4 (SLC2A4)：implications in glycaemic control[J].Diabetologh,2006，49(8):1881-1892.

14Sattar N,Preiss D,Murray HM,et al.Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J].Lancet,2010，375(9716):735-742.