急性冠脈綜合征患者血漿正五聚蛋白-3和超敏C反應蛋白水平變化及其與近期預后的關系研究

李彥粉，夏 勇

急性冠脈綜合征(ACS)作為主要的心血管疾病之一，其發(fā)病率和死亡率逐年升高。研究表明，脂質(zhì)參與了斑塊的形成，免疫與炎癥反應參與了ACS的斑塊破裂[1]。ACS患者由于斑塊破裂導致主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生。目前研究最多的炎癥標志物是超敏C反應蛋白(hs-CRP)，血漿hs-CRP水平升高已確定與心血管事件的發(fā)生密切相關。近年研究發(fā)現(xiàn)的正五聚蛋白-3(PTX-3)是與hs-CRP同一蛋白超家族的長鏈五聚體蛋白，均屬于炎癥急性期反應蛋白。hs-CRP在炎性遞質(zhì)的作用下由肝臟分泌，而PTX-3主要由血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，推測PTX-3的水平更能直接反映脈管系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，因此被認為是脈管系統(tǒng)的hs-CRP[2]，較hs-CRP更具有特異性。本研究旨在探討和比較血漿PTX-3和hs-CRP在ACS患者中的變化及其與近期預后的關系。

1　資料與方法

1.1臨床資料連續(xù)入選徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科2012年1—4月臨床診斷為冠心病(CAD)的患者180例，包括急性ST段抬高性心肌梗死40例(STEMI組)，非ST段抬高性心肌梗死40例(NSTEMI組)，不穩(wěn)定性心絞痛50例(UAP組)，穩(wěn)定性心絞痛50例(SAP組)。另選同期條件相匹配的以胸痛待查入院且經(jīng)造影檢查正常者30例為正常對照組(NC組)。排除標準：(1)惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病患者；(2)急、慢性炎癥性疾病患者；(3)免疫性疾病患者；(4)先天性心臟病患者；(5)瓣膜性心臟病、心肌病患者；(6)妊娠、哺乳期患者；(7)急性或慢性肝、腎疾病患者；(8)NYHA心功能分級4級患者。

1.2方法

1.2.1標本采集與測定受試者禁食12 h后晨起空腹抽取肘靜脈血檢測血清hs-CRP、各項血脂及PTX-3水平。PTX-3的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)嚴格按照操作流程定量檢測。

1.2.2冠狀動脈造影由專業(yè)醫(yī)師操作，取左前斜、右前斜及頭腳軸狀位投影觀察冠狀動脈病變，分別對左主干、左前降支、右冠狀動脈和左回旋支病變狹窄程度進行評價。冠狀動脈病變的血管直徑狹窄≥50%為陽性。

1.2.3冠狀動脈病變程度記錄方法根據(jù)冠狀動脈結果用Gensini積分系統(tǒng)對每支血管病變程度進行定量評定，冠狀動脈狹窄直徑比例≤25%、≤50%、≤75%、≤90%、≤99%、≤100%的分別記為1、2、4、8、16、32分。狹窄程度評分再乘以一個標志病變位置在冠狀動脈樹中重要性的參數(shù)：左主干的參數(shù)標準為5.0，左前降支和左同旋支的近段為2.5，左前降支中段為1.5，其余均記為1.0，最終積分為各支積分總和。

1.3隨訪及終點事件對所有ACS患者自出院后電話隨訪6個月，以發(fā)生MACE為終點(包括心源性死亡、因再次心肌梗死、再發(fā)心絞痛、繼發(fā)心力衰竭致再入院的復合終點)，其余記為截尾(指在隨訪過程未能觀察到患者的結局，即出現(xiàn)終點事件外的所有患者)。

2　結果

2.1臨床資料比較各組患者的年齡、性別構成、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及既往病史發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2動脈硬化指數(shù)(ASI)、血漿PTX-3、hs-CRP及各項血脂指標比較ACS患者中各組的血漿PTX-3、hs-CRP水平及各項血脂指標與NC組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。STEMI組與NSTEMI組、NSTEMI組與UAP組、UAP組與SAP組ASI、PTX-3和 hs-CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SAP組與NC組的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而兩組間PTX-3水平及hs- CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，余指標組間比較結果見表2。

2.3血漿PTX-3水平與各指標相關性分析血漿PTX-3水平與hs-CRP、ASI、Gensini積分、TC及LDL水平呈正相關(P<0.05，見表3)。

2.4血漿PTX-3、PTX-3標化值及hs-CRP水平對ACS患者發(fā)生MACE的預測130例ACS患者共發(fā)生MACE 48例，其中包括心源性死亡12例，因心力衰竭或ACS再住院36例。血漿PTX-3及其標化值(PTX-3/hs-CRP)、hs-CRP預測ACS患者發(fā)生MACE的ROC曲線下面積分別為0.90、0.76、0.66(P<0.05，見表4、圖1)。

2.5ACS患者近期發(fā)生MACE的影響因素采用二分類Logistic回歸分析影響ACS患者近期預后的危險因素，納入18個自變量分別為：年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、BMI、TC、TG、HDL、LDL、ASI、肌酐、PTX-3、PTX-3標化值、hs-CRP、N端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、Gensini積分，結果顯示:PTX-3、PTX-3標化值、NT-proBNP對近期預后的影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。

表1　各組患者臨床資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)

表2　各組患者血漿PTX-3與hs-CRP水平及血脂水平比較

注：ASI=動脈硬化指數(shù)，PTX-3=正五聚蛋白-3，hs-CRP=超敏C反應蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白；與NC組比較，△P<0.05；與SAP組比較，○P<0.05；與UAP組比較，▲P<0.05；與NSTEMI組比較，☆P<0.05

注：曲線下面積<0.5無預測價值，0.5～0.7有較低預測價值，0.7～0.9有一定的預測價值，>0.9有較高的預測價值

圖1PTX-3及其標化值與hs-CRP預測ACS患者發(fā)生MACE事件的ROC曲線

Figure1ROC curve of PTX-3 and its standardized value and hs-CRP to predict the MACE events in ACS patients

表3　PTX-3與各因素的相關分析(r值)

注：均P<0.05

表4血清PTX-3與hs-CRP對ACS患者近期發(fā)生MACE事件的預測價值

Table4The value of the serum PTX-3 and hs-CRP to predict the MACE events in ACS patients

指標ROC曲線下面積最佳臨界值敏感度特異度P值PTX-30 906 39(μg/L)0 840 860 000PTX-3標化值0 760 980 740 710 016hs-CRP0 667 42(mg/L)0 710 500 000

注：ROC曲線=受試者工作特征曲線

表5　ACS患者近期發(fā)生MACE的影響因素分析

3　討論

在動脈血栓形成過程中，從內(nèi)皮功能紊亂到斑塊形成、斑塊不穩(wěn)定到繼發(fā)血栓形成均涉及炎癥。炎癥反應的激活是導致斑塊不穩(wěn)定的重要因素，體內(nèi)的炎癥標志物如C-反應蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)與心血管疾病的嚴重程度密切相關[3]，其中hs-CRP是目前臨床上最常用的急性期反應蛋白，被認為是臨床上預測CAD發(fā)病及預后的危險因素之一。

hs-CRP主要由肝臟細胞產(chǎn)生，是一種全身炎癥反應狀態(tài)的重要標志物，故對判斷ACS的發(fā)生及預后的特異度較差。PTX-3是一個新近發(fā)現(xiàn)的急性炎癥時相反應蛋白，屬于hs-CRP超家族成員。PTX-3在白介素-1(IL-1)、TNF-α等促炎性因子的誘導下主要由血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和單核-巨噬細胞產(chǎn)生，是心血管系統(tǒng)局部炎癥的反映，尤其在心肌中的含量更高[4]，可以作為冠狀動脈局部炎癥反應的指標。其相對于來源于肝臟細胞的hs-CRP，可能與心血管系統(tǒng)的關系更為密切，因此PTX-3與冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定性和心肌損傷的關系較其他炎癥標志物可能更加密切[5]。本研究中，STEMI患者PTX-3水平顯著高于NSTEMI患者，NSTEMI患者PTX-3水平明顯高于UAP患者，UAP患者PTX-3水平明顯高于SAP患者，提示PTX-3產(chǎn)生于冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊活化過程，與斑塊的不穩(wěn)定性相關，而在穩(wěn)定斑塊局部表達很少。PTX-3的上述作用機制可能是[6-7]：炎癥刺激單核-巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生PTX-3，PTX-3與CTq結合激活經(jīng)典補體途徑，誘導核因子κB的產(chǎn)生，參與炎癥和免疫反應；PTX-3通過LPs誘導內(nèi)皮細胞表達組織因子，使動脈粥樣硬化斑塊局部凝血活性增強，從而加速動脈粥樣硬化及血栓形成。本研究亦證實ACS患者血漿PTX-3水平與hs-CRP、ASI、Gensini積分等相關。與hs-CRP相比，血漿PTX-3與ACS的關系可能更為密切，這可能與PTX-3的組織細胞特異性相關。

Latini等[8]通過對STEMI患者的研究發(fā)現(xiàn)，PTX-3水平增高與患者急性心肌梗死后3個月病死率明顯相關，并經(jīng)過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)PTX-3是獨立于hs-CRP、NT-proBNP、肌鈣蛋白T(TnT)、肌酸激酶(CK)等心臟標志物的心肌梗死后死亡的危險預測因子。一項包括hs-CRP的研究顯示，PTX-3是STEMI患者預后的惟一預測因子[9]，對急性心肌梗死(AMI)預后評價的準確性優(yōu)于TnT或NT-proBNP。國內(nèi)劉海波等[10]研究入選172例ACS患者，對所有患者于出院后隨訪12個月，結果發(fā)現(xiàn)PTX-3水平大于中位數(shù)者與PTX-3水平小于中位數(shù)者的1年后MACE的發(fā)生率間有明顯差異。張利等[11]研究也證明PTX-3水平在ACS患者中明顯升高并與其近期預后密切相關，推測PTX-3水平可能更直接反映血管的炎癥狀態(tài)及斑塊的不穩(wěn)定性。近期文獻報道:癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)住院的UAP/NSTEMI患者，PTX-3和NT-proBNP是其6個月后發(fā)生MACE的有效獨立預測因子，PTX-3檢測可以對UAP/NSTEMI患者進行早期危險分層[12]，對高?；颊咦龀黾皶r的治療。本研究顯示，血漿PTX-3及其標化值、hs-CRP預測ACS患者發(fā)生MACE的曲線下面積分別為0.90、0.76、0.66，表明血漿PTX-3及其標化值對預測ACS患者近期發(fā)生MACE有一定準確性。同時本研究對所有ACS患者進行了出院后6個月的電話隨訪，了解其近期預后，結果顯示130例ACS患者中發(fā)生心源性死亡12例，因心力衰竭或ACS再住院36例，同時納入年齡、性別等18個可能影響ACS患者近期預后的危險因素進行逐步回歸分析，結果顯示:PTX-3、PTX-3標化值及NT-proBNP與其近期預后相關。因此血漿PTX-3水平升高對ACS患者近期預后具有重要意義，預示著冠狀動脈事件的再發(fā)風險高。

綜上所述，血漿PTX-3水平及其標化值與ACS患者將來發(fā)生MACE明顯相關，其預測能力與傳統(tǒng)的心血管危險因素不相關，可作為ACS患者將來不良心血管事件的有效預測因素。

1Heeschen C,Dimmeler S,Hamm CW,et al.Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes[J].N Eng J Med,2003,348(12)：1104-1111.

2Inoue K,Sugiyama A,Reid PC,et al.Establishment of a high sensitivity plasma assay for human pentraxin3 as a marker for unstable angina pectoris[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(1):161-167.

3Hansson GK,Libby P.The immune response in atherosclerosis:a double-edged sword[J].Nature Reviews Immunology,2006,6(7):508-519.

4Toshimitsu N,Seigo S,Hidenobu K,et al.Pentraxin 3,a novel plasma inflammatory marker,is significantly associated with congestive heart failure[J].Circulation,2007,116(11):358-359.

5吳連拼，宋喜發(fā)，張素勤，等.Pentraxin-3與急性冠脈綜合征及冠狀動脈病變的關系[J].中國動脈硬化雜志，2007，15(12):926-927.

6Nebuloni M,Pasqualini F,Zerbi,et al.PTX3 expression in the heart tissues of patients with myocardial infarction and infectious myocarditis[J].Cardiovasc Pathol,2011,20(1):e27-e35.

7Napoleone E,DiSanto A,Peri G,et al.The long pentraxin PTX-3 up-regulates tissue factor inactivated monoesters:another link between inflammation and clotting activation[J].J Leukoe Biol,2004,76(l):203-209.

8Latini R,Maggioni AP,et al.Prognostic significance of the long pentraxin PTX3 in acute myocardial infarction[J].Circulation,2004,110(16):2349-2354.

9Tong M,Anderstam B,Sjoberg B,et al.Circulating levels of long pentraxin 3 (PTX3)are elevated in hem dialysis patients and increase acutely after a single HD session[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(9):735-739.

10劉海波,施育平,王春明,等.正五聚蛋白-3對急性冠狀動脈綜合征患者預后及危險分層的研究價值[J].浙江醫(yī)學，2011,33(4):17-19.

11張利,劉啟明,周勝化,等.正無聚蛋白-3及血脂水平與急性冠狀動脈綜合征患者近期預后的關系[J].臨床心血管病雜志，2011,27(3):193-196.

12Matsui S,Ishii J,Kitagawa F,et al.Pentraxin 3 in unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction[J].Atherosclerosis，2010,210(1):220-225.