肝細(xì)胞癌自發(fā)消退的流行病學(xué)研究

黃天明，莫發(fā)榮，羅國容

·專題研究·

【編者按】原發(fā)性肝癌(肝癌)是我國常見惡性腫瘤之一，我國每年約14萬人死于肝癌。由于肝癌起病隱匿，早期沒有癥狀，就診時多屬晚期，患者生存期一般為3～6個月，故早期診斷是提高肝癌患者療效、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。本期“專題研究”主要報道了肝癌自發(fā)性消退這一“有趣”現(xiàn)象，以更深入更全面地了解肝癌流行病學(xué)特點(diǎn)；同時報道了近年來研究較熱的硫氧還蛋白(TRX)、高爾基體糖蛋白73(GP73)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)等對肝癌的診斷價值，為臨床上尋找更為有效和準(zhǔn)確的肝癌腫瘤標(biāo)志物提供參考。

肝細(xì)胞癌自發(fā)消退的流行病學(xué)研究

黃天明，莫發(fā)榮，羅國容

目的分析肝細(xì)胞癌(HCC)自發(fā)消退的發(fā)生規(guī)律。方法對MEDLINE進(jìn)行檢索，獲取自1982年以來HCC自發(fā)消退的病例85例，對所得病例資料進(jìn)行分析，并與HCC的流行病學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行比較。結(jié)果HCC自發(fā)消退發(fā)生概率可能比之前估計的要高，其多發(fā)生于酒精所致的HCC患者，而與患者的種族、年齡、性別及腫瘤的分化程度和進(jìn)展程度可能無明顯關(guān)聯(lián)；導(dǎo)致HCC自發(fā)消退的最可能的原因為免疫因素。結(jié)論HCC自發(fā)消退的發(fā)生可能是外界微環(huán)境或條件改變的結(jié)果，而與腫瘤細(xì)胞自身的生物學(xué)屬性可能無關(guān)；深入探討其發(fā)生機(jī)制有可能開辟HCC治療的新方向。

癌，肝細(xì)胞；腫瘤消退，自行性；流行病學(xué)；免疫

R 735.7【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 Adoi：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.05.039

黃天明，莫發(fā)榮，羅國容.肝細(xì)胞癌自發(fā)消退的流行病學(xué)研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(5)：1575-1577.[www.chinagp.net]

EpidemiologicalAnalysisofSpontaneousRegressionofHepatocellularCarcinoma

HUANG Tian-ming，MO Fa-rong,LUO Guo-rong.

Department of Histology and Embryology of Guangxi Medical University,Nanning 530021，China

ObjectiveTo investigate the regularity of spontaneous regression of hepatocellular carcinoma(HCC).MethodsA total of 85 cases of HCC spontaneous regression of HCC were obtained through searching in MEDLINE.All clinical data were analyzed and compared with HCC epidemiological characteristics.ResultsThe probability of HCC spontaneous regression incidence was higher than previously estimated.It mostly occurred in alcohol-caused HCC patients,not obviously correlated with patients′ kind,age,gender,tumor differentiation and its progression.The most probable cause leading HCC spontaneous regression were immune factors.ConclusionSpontaneous regression of HCC maybe be a result of changes of external micro-environment or conditions,not correlated with the biological properties of tumor cells.Deep exploration for its mechanism may open up an entirely new approach to HCC direction.

Carcinoma，hepatocellular；Neoplasm regression，spontaneous；Epidemiology；Immunity

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均較高的一種惡性腫瘤，晚期患者的中位生存時間約為6個月[1]。然而有些患者在未接受特殊治療的情況下卻可以發(fā)生HCC的自發(fā)消退。惡性腫瘤的自發(fā)消退(spontaneous regression of cancer,SRC)是指惡性腫瘤在未經(jīng)任何治療，或只經(jīng)一般性治療(即通常認(rèn)為與惡性腫瘤消退無明顯關(guān)系者)的情況下發(fā)生部分或全部消失，這種消退可發(fā)生在原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶[2]。Oquiena等[3]估計HCC中自發(fā)消退的發(fā)生率為0.406%。為探討其發(fā)生規(guī)律，本研究對已報道的文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索、整理和分析。

1文獻(xiàn)檢索和篩選

“(hepatocellular carcinoma[Title])AND (spontaneous regression[Title])”對MEDLINE進(jìn)行檢索，并根據(jù)EASL(The European Association for the Study of the Liver)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行篩查確認(rèn)，共獲取1982—2011年HCC自發(fā)消退的相關(guān)報道72篇，共納入病例85例[5]。

2　流行病學(xué)分析

表1日本、南歐、中國HCC自發(fā)消退患者的危險因素分布

Table1Case loads of HCC spontaneous regression related to different hazards in Japan,South Europe and China

注：Anti-HCV=丙型肝炎病毒抗體：HBsAg=乙型肝炎表面抗原

表2日本、南歐、中國HCC及HCC自發(fā)消退患者中各種危險因素的比例(%)

Table2Percentage of different hazards in HCC and HCC spontaneous regression in Japan,South Europe and China

3　小結(jié)

530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室

2.1區(qū)域分布HCC自發(fā)消退的病例報道有明顯的區(qū)域差異。85例患者中報道最多的東亞地區(qū)有54例，占病例總數(shù)的64%，其中以日本的39例為最多，其他依次為：韓國9例、中國臺灣4例、中國內(nèi)地2例。其他地區(qū)依次為：南歐15例、中歐和西歐8例、北美7例、北歐1例。HCC的發(fā)病率本身也有明顯的區(qū)域差異，其發(fā)病率最高的地區(qū)為非洲撒哈拉沙漠以南及東亞地區(qū)，中國內(nèi)地患者占世界HCC患者總數(shù)的50%以上；其他地區(qū)依次為日本>南歐>中歐和西歐>北歐和美國[6-8]。

由此可見，其區(qū)域分布有以下特點(diǎn)：(1)發(fā)達(dá)國家HCC自發(fā)消退的報道例數(shù)與其發(fā)病率相比明顯偏高；而患者總數(shù)最多的中國內(nèi)地僅有2例報道，撒哈拉沙漠以南地區(qū)更是一例未見。(2)考慮人口基數(shù)的因素后，除日本發(fā)病率稍偏高外，發(fā)達(dá)國家自發(fā)消退的報道例數(shù)與其患者基數(shù)基本呈正相關(guān)關(guān)系。(3)同屬東亞黃色人種的中國內(nèi)地、臺灣、韓國和日本，報道例數(shù)與其患者基數(shù)無明顯相關(guān)性，而與其經(jīng)濟(jì)和科技發(fā)展水平呈正相關(guān)關(guān)系。

通過對上述特點(diǎn)的分析可知：(1)各地區(qū)經(jīng)濟(jì)和科技發(fā)展的不平衡有可能是造成報道率差異的重要原因。一般來說，國家的經(jīng)濟(jì)和科技水平越高，對健康和科研的投入就越大，醫(yī)生的科研水平、寫作意愿及患者的隨訪意愿也越強(qiáng)，報道率相對來說會比較高。(2)患者依從性的差異。在東亞，受傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的影響，人們在確診了HCC后放棄正規(guī)治療并轉(zhuǎn)而投向傳統(tǒng)治療方法的意愿比較強(qiáng)；由于潛在發(fā)生自發(fā)消退的患者基數(shù)大，實際發(fā)生的例數(shù)也會比較多；同時也表明，HCC自發(fā)消退的發(fā)生概率可能比之前估計的還要高。(3)目前尚無充分證據(jù)表明自發(fā)消退的發(fā)生有種族和地區(qū)差異。

2.2年齡分布和性別比例HCC的發(fā)病通常與各種危險因素如酒精、黃曲霉毒素、乙型肝炎病毒感染有關(guān)，盡管各地區(qū)會因人群接觸危險因素的年齡不同而導(dǎo)致發(fā)病年齡有差異，但總體來說，最高發(fā)于60～79歲[9-10]，由圖1可見，HCC自發(fā)消退也隨年齡增長而增加，這與HCC發(fā)病的年齡分布特點(diǎn)相符，考慮其主要是由患者的基數(shù)決定，而可能與年齡本身并無太大關(guān)系。而由于性激素的影響，HCC在男性和女性中的發(fā)病率也不一樣，且各地比例有所不同，一般為3～8∶1[11-12]，平均為4∶1[13]。

本研究85例HCC自發(fā)消退患者中已知性別者81例，其中男63例，女18例。由于n>50，故可用正態(tài)近似法對其進(jìn)行95%可信區(qū)間估計。樣本率的標(biāo)準(zhǔn)誤為4.6%，則HCC自發(fā)消退患者中男性比例的95%可信區(qū)間為(69%，87%)。HCC患者中男性約占80%(按男女比例平均為4∶1計算)。由于{HCC患者中男性比例}∩{HCC自發(fā)消退患者中男性比例}≠?，故雙側(cè)α=0.05水準(zhǔn)時，男女HCC自發(fā)消退率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，尚不能認(rèn)為HCC自發(fā)消退有性別差異。

圖1HCC自發(fā)消退患者的年齡分布

Figure1Age distribution of the HCC patients with spontaneous regression

2.3危險因素比較已明確的HCC危險因素主要有：肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、酒精及黃曲霉毒素。不同地區(qū)危險因素的構(gòu)成比差異較大，且有些患者可同時存在多種危險因素。本研究中日本、南歐和中國HCC自發(fā)消退患者的危險因素分布見表1。

中國和日本HCC自發(fā)消退患者危險因素構(gòu)成比間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.39，P<0.01)。分析這種差異可能是由于不同危險因素患者的基數(shù)不同所致。由于每組例數(shù)均小于50，故可用查表法獲得各危險因素所占比例的95%可信區(qū)間，并與相應(yīng)的HCC流行病學(xué)數(shù)據(jù)[13]進(jìn)行比較。由表2可見，{日本HCC患者中有嗜酒行為者的百分率}∩{日本HCC自發(fā)消退患者中有嗜酒行為者的百分率}≠?，故α=0.05水準(zhǔn)時其差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其他危險因素在HCC患者和HCC自發(fā)消退患者中的比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示酒精所致HCC患者發(fā)生自發(fā)消退的概率較高。這可能與酒精在確診后較易戒除，而其他危險因素則會持續(xù)存在不易消除有關(guān)。然而由于例數(shù)較少，所得結(jié)論仍需進(jìn)一步增加例數(shù)才能確認(rèn)。

肝硬化Anti-HCV(+)HBsAg(+)酒精日本262549南歐10524中國3141

肝硬化Anti-HCV(+)HBsAg(+)酒精日本HCC患者80 070 020 0<10 0HCC自發(fā)消退患者53 0～84 150 2～82 03 0～25 411 8～41 2南歐HCC患者90 060 0～80 05 0～10 015～30HCC自發(fā)消退患者51 6～97 915 2～72 32 1～48 49 9～65 1中國HCC患者80 030 060 0～90 0<10 0HCC自發(fā)消退患者11 8～88 20 4～64 122 3～95 70 4～64 1

2.4病理特點(diǎn)85例HCC自發(fā)消退患者中，腫瘤單發(fā)者26例，有肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移者53例。經(jīng)病理確認(rèn)腫瘤分化程度者23例，其中低分化6例、中低度分化1例、中度分化6例、高中度分化1例、高度分化9例。提示HCC自發(fā)消退可發(fā)生在不同分化程度及進(jìn)展程度的腫瘤；導(dǎo)致HCC消退的應(yīng)該為一全身性而非局部的作用機(jī)制。

甲胎蛋白(AFP)是診斷HCC的常用分子標(biāo)志物，當(dāng)以AFP>20 μg/L為陽性界值時，其在HCC中的陽性率為65%～70%。本研究85例患者中可知AFP變化情況者79例，以>20 μg/L為陽性界值時，陽性率為77%。由于n>50，故可用正態(tài)近似法進(jìn)行區(qū)間估計，得其95%可信區(qū)間為(68%，86%)，由于{HCC患者中AFP陽性率}∩{HCC自發(fā)消退患者中AFP陽性率}≠?，故其差異在α=0.05水準(zhǔn)無統(tǒng)計學(xué)意義。

另外，還注意到一個有趣的現(xiàn)象，在許多HCC自發(fā)消退后復(fù)發(fā)病例中，復(fù)發(fā)腫塊通常都位于新的位置；且原腫瘤常伴隨AFP的升高，而復(fù)發(fā)時AFP卻是正常的[5]。這提示復(fù)發(fā)腫瘤并非來源于原腫瘤的克隆，而有可能是在致瘤微環(huán)境的誘導(dǎo)下新發(fā)生的；同時也說明了導(dǎo)致HCC消退的機(jī)制有較強(qiáng)的克隆特異性。

HCC的自發(fā)消退是一種非常有趣的現(xiàn)象，對其深入研究和發(fā)掘有可能為HCC的治療提供一個全新的契入點(diǎn)。目前其研究的瓶頸在于：病例稀少，且沒有相應(yīng)的實驗動物模型[14-15]。本研究主要通過對文獻(xiàn)檢索、整理并與HCC流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較的方法進(jìn)行研究，結(jié)果提示，HCC自發(fā)消退的發(fā)生概率可能比之前估計的要高，其較高發(fā)于酒精所致的HCC患者，可能與患者的種族、年齡、性別及腫瘤的分化和進(jìn)展程度并無明顯相關(guān)性。

導(dǎo)致HCC自發(fā)消退的應(yīng)為一全身性的作用機(jī)制，且有較強(qiáng)的克隆特異性。在各種可能的機(jī)制當(dāng)中，免疫因素的可能性是最大的。酒精所致HCC患者較易通過戒酒消除危險因素，并進(jìn)而通過消除局部慢性炎癥微環(huán)境，使機(jī)體的免疫功能恢復(fù)而導(dǎo)致腫瘤的消退。在接下來的研究當(dāng)中，需要對HCC自發(fā)消退的機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究和探討。

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2012-11-26；修回日期：2013-04-10)

趙躍翠)